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药物史话

第28讲 精神之抚——氯丙嗪的诞生
作者: 发布日期:2018/04/28 点击量:


提要:在历史学家的笔下,描述了这样的场景:“到了1953年,巴黎精神病医院的病房里让人难受的景象改变了,紧身衣,精神病水疗冰袋,噪音都已成为过去!很早以前就把锁住的病人放开的巴黎精神病医生们再一次成为解放病人的先驱。这一次是把他们从内在的折磨中解脱出来,使用的药物叫做氯丙嗪。氯丙嗪,实现了精神病医药学上的革命。”

第二次世界大战期间,罗纳·普朗克公司合成了一批吩噻嗪类化合物,并希望从中找出抗疟疾药物。但这些产品中有一些却具有抗组胺作用,最后,公司将其中一种以“异丙嗪”的药名出售。很快,海军外科医生亨利·拉伯里特(Henri Laborit)就得到了异丙嗪。当时,他正在探索抗组胺药物能否减轻休克,结果发现,病人应用异丙嗪之后情绪发生了很大变化,显得平静,放松,即使是做了大手术也不那么痛苦。于是,异丙嗪及类似的化合物替换了手术前使用的巴比妥及手术后使用的吗啡。由于患者中枢处于抑制状态,使得手术过程中麻醉药的用量也减少了。

由此,拉伯里特发表了自己的论文,论文都是临床观察记录,居然没有一个数据,而这样一篇没有数据的论文,竟然很快就被罗纳·普朗克公司看到了,公司居然还真相信了!并立即着手将抗组胺药物转向开发作用于中枢神经系统的药物,因为这个市场应该具有更大的潜力。

很快,1950年12月,在异丙嗪的基础上,化学家P.卡本提(Paul Charpentier)领导的科学家小组合成了化合物RP-3277,这就是日后的氯丙嗪。它的分子结构与异丙嗪只有微小的差别,多了一个氯原子,侧链上也有小小的变动。

公司药理部的主任Simone  Courvoisier在对氯丙嗪进行测试时,发现它具有明显的镇静作用,老鼠居然变得“冷漠”起来,以前一听到铃声就会爬上绳子,可是应用氯丙嗪之后,再听到铃声,居然无动于衷,真是咄咄怪事。

而此时,拉伯里特已经调任至巴黎恩典谷军事学院,在那里,他又开始着手研究氯丙嗪对手术病人的作用。1952年,他发表了一篇报告,内容是关于他在60位病人身上应用氯丙嗪的结果,最后,他建议,这种药物可以用于精神病的治疗。

于是,在巴黎的圣安妮精神病医院,由当时颇具威望及影响力的精神病学家让·雷德(Jean Delay)和皮埃尔·德尼尔克(Pierre Deniker)主持,对氯丙嗪进一步的临床实验开始了。

1952年7月,在卢森堡举行的第15届法国精神病学和神经病学大会上,德尼尔克报告了他的发现——氯丙嗪可以明显减轻精神病患者的幻想和错觉。于是,1952年12月,氯丙嗪在法国上市了,商品名Largaotil,意为“有多种作用”。很快,法国的精神科医生开始广泛使用氯丙嗪治疗他们的患者。

氯丙嗪可以使急性精神分裂症及躁狂病人得到缓解,大部分病人甚至可以融入社会,而慢性精神病人的病情则可以得到明显改善。精神病院中那些有侵犯性、暴力性及破坏性的病人开始平静下来,能配合与人交往了,大多数病人在得到院外看护的情况下可以回家了。在一位历史学家的笔下,这样描述了当时的场景:“到了1953年,巴黎精神病医院的病房里让人难受的景象改变了,紧身衣,精神病水疗冰袋,噪音都已成为过去!很早以前就把锁住的病人放开的巴黎精神病医生们再一次成为解放病人的先驱。这一次是把他们从内在的折磨中解脱出来,使用的药物叫做氯丙嗪。氯丙嗪,实现了精神病医药学上的革命。”

1954年,氯丙嗪打入美国市场,商品名为索拉嗪,最初八个月,有多达200万的病人服用了氯丙嗪,最终,导致许多州的精神病医院由于缺少病人而关门了!整个西方国家掀起了精神病人的非住院化运动,精神病人再也不用被终身强迫关锁在医院里了!

让我们一同回顾一下,从远古时在精神病人的头颅上钻孔来放出魔鬼,到18世纪,现代精神医学之父皮内尔打开了精神病人身上的锁链;从电击、低血糖休克、高热到令人毛骨悚然的脑额叶切除,精神病人们遭受了难以想象的苦难,终于,吩噻嗪类药物帮助他(她)们解除了痛苦,甚至回归到正常生活,这怎能不令人激动呢?

1972年,Paul Greengard实验室首次发现氯丙嗪的作用与多巴胺受体有关,由此掀起了多巴胺研究的热潮。作为治疗精神病人的第一种药物,氯丙嗪功不可没。但随着时间的推移,它的问题也逐渐暴露出来,除了常见的中枢抑制、M受体阻断症状(视力模糊、口干、无汗、便秘等),α受体阻断症状(鼻塞、血压下降等)之外,最严重的即为锥体外系反应,长期服用甚至引发迟发型运动障碍。

既然氯丙嗪暴露了如此多的问题,有没有其他的药物来治疗精神病人呢?