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药物史话

第19讲 安定之眠——酣睡,不可企及的梦
作者: 发布日期:2018/04/28 点击量:


提要:安定被推向市场后,迅速成为美国历史上最为畅销的药物,进而成为美国文化的标志。就连“滚石”摇滚乐队中的一首歌《妈妈的慰藉》中那“黄色小药丸”,暗指的就是安定。1978年,美国人消耗了23亿这种小黄药片。感谢安定,帮助人们度过繁忙的一天。

先来问大家三个问题:

问题一:假如你是一家大制药公司的研发人员,你研制出的每一种药品都能给公司带来滚滚红利,如果申请专利的话,你会获得更为丰厚的收入,你,打算怎么办?

问题二:你还是那个研发人员,由于你不知道自己研制的药物究竟会对人体有怎样的影响,你,敢不敢将每种药物都尝试一下?

问题三:假如你高寿,长命百岁,你,打算工作到多大年龄?六十?八十?还是九十?

相信面对这几个问题,每个人都会有自己独特的答案。我猜不透你的答案。但我可以很负责任地告诉你,有这样一个人,用自己的一生,做出了回答。

第一个问题,他是这样做的:每研制出一种新药,他就以收取一美元专利费的代价,放弃自己的专利。是的,你没有听错——一美元!他漫长的一生中究竟放弃了多少次这样的专利呢?大概有270多次吧!一开始,公司还觉得挺亏欠他的,每项专利还奖励给他一万美元,可后来,就连公司也觉得他的专利太多了,都给不过来了;

第二个问题,每研制出一种新药,他都要秉承着几个世纪以来优秀化学家们的优良传统——由自己亲自来试一试,甚至有一次,他昏睡了近三天,才醒过来;

第三个问题,他活到了九十七岁高龄才辞世,而九十五岁时,他还坚持每天去实验室工作,为的是能跟上最新的科研进展。

他是谁?竟如此不可思议?面对名利诱惑,竟毫不动心?听到这样的事儿,或许,你失眠了——我要是能研制那么多的药物该有多好!我要是能得到那么多的专利费该有多好!我要是能那么长寿该有多好!失眠的时候,请想起他——世界上公认的现代药物发现的奠基人之一,镇静催眠药地西泮(安定)等一系列药物的发明者:莱奥·斯特恩巴赫(Leo Henryk Sternbach,1908 –2005)。


镇静催眠药地西泮(安定)等一系列药物的发明者:莱奥·斯特恩巴赫(Leo Henryk Sternbach,1908 –2005)

莱奥·斯特恩巴赫出生于波兰,1940年进入霍夫曼-罗氏公司做研究化学师。他是犹太人,1941年,公司担心他会受到纳粹势力的迫害,就把他派到了新泽西的分公司,任医学化学部主任。在波兰克拉科夫大学读研究生时,他曾经合成了一系列三环化合物,但这些化合物没有颜色,不能当做染料使用,他就想检测一下这些化合物有没有镇静催眠的作用。

1957年4月的一天,他开始清理自己的实验台,由于实验台很久都没有清理了,各种实验仪器、烧杯、烧瓶、培养盘等等摆的乱七八糟,这时,他发现了两瓶未检验过的化合物。一位同事告诉他,那是在上一次检验时漏下的,也应该送去给动物做实验。斯特恩巴赫想,反正这也是一系列化合物中的最后一种了,估计也没什么用,但还是送去实验一下吧。

几天后,药理部主任就打来了电话,说这种化合物真是不同寻常。“它能让一群不同种类的猴子变得驯服而又不失警觉”,而老鼠被拎着耳朵提起来的时候,全身仍疲软的垂着,但是如果被驱赶,它们仍然可以走动。

太棒了!这是一个有药理效应的化合物。可是,为什么这四十来种化合物只有这种有效呢?这是一种当时还不太清楚其作用的化合物——“苯二氮卓类化合物”。

用这种药物在猫、狗、老虎、狮子、猴子的体内都出现了很明显的镇静作用,其效果优于当时广泛应用的眠而通、利血平、氯丙嗪甚至苯巴比妥,显示出强大的镇静、肌肉松弛及抗痉挛作用,安全性也相当好,没有出现明显的副作用。

1959年7月,斯特恩巴赫获得了这种镇静药物的专利权,新药物可以明显缓解病人的紧张及焦虑,在镇静的同时不会造成病人的意识模糊,也不会影响其智力活动。短短数月,就有一万六千余名病人应用了这种药物。

1960年2月,美国FDA批准了新药以“利眠宁”(Librium)的商品名在市场上销售,在拉丁语中,Librium是“获得自由”的意思。罗氏制药公司用各种方式将利眠宁的镇静作用展示给医生们。在豹子、老虎、狮子身上所出现的实验效果被拍成了记录短片来进行宣传,这种戏剧般的镇静效果给大家留下来深刻的印象。

接下来的三年,斯特恩巴赫继续研究,又合成了一系列的模拟物,其中一种新化合物就是大名鼎鼎的“地西泮”(diazepam)——它的镇静效力要比利眠宁强5-10倍,而且,不像原来那么苦。1963年12月,地西泮以“安定”(Valium)的商品名开始在市场上销售。Valium的拉丁语意为“健康强壮”。

安定迅速成为美国历史上最为畅销的药物,并成为药物史上第一个年销售额超过10亿美元的“巨磅炸弹”级的药物,也是抗焦虑活性的“金标准”,进而成为了美国文化的标志。就连“滚石”摇滚乐队中有一首歌《妈妈的慰藉》,其中的“黄色小药丸”暗指的就是安定,它可以帮助人们度过繁忙的一天。1978年,美国人消耗了23亿这种小黄药片。

斯特恩巴赫一个人的发明专利就有270多项,占了罗氏公司的20%,他所研制的药物给公司带来了滚滚红利。可他自己收入多少呢?正如我开始所讲到的——“一美元”,是的,以一美元的专利费作为放弃专利的代价。对这个问题,斯特恩巴赫是这样回答的:“我并不认为我没有得到足够的回报,但有时我也问自己,为什么没有索要更多,我想我没有那么大的胆子,再说,我要那么多的钱有什么用?”他未曾因为发明创造而变得富有,但是他是幸福快乐的,因为他除了研究化学之外别无他求,人们记得他的话“我总是去做我想做的”(I always did just what I wanted to do)。

斯特恩巴赫对商业竞争从来不感兴趣,他只关注探索物质作用的奥秘。他把自己的精力与热情都用在了实验室中,都消耗在了新药开发上。他是一个对自己的能力非常自信的化学家,很招人喜欢,每个专利,公司奖励给他的一万美元也都被他捐给了福利事业。没有人嫉妒他的成功,生活中的他喜欢吃肥肉,喜欢在圣诞节上扮演圣诞老人,喜欢玩桥牌,喜欢异性追求者的拥抱,也喜欢炒股。

斯特恩巴赫有着幸福的婚姻,早年在瑞士苏黎世高等理工学院工作时,他就结识了美丽的房东女儿,比他小12岁的H.克鲁泽(Herta  Kreuzer),两人于1940年结婚,婚后育有两子,大儿子迈克在罗氏制药公司任销售员,小儿子丹尼尔追随着父亲的脚步在苏黎世高等理工学院深造后,加入葛兰素史克公司,成为一名药物化学家,也有几十项发明专利。

老子曰:“不自见,故明;不自是,故彰;不自伐,故有功;不自矜,故长。夫唯不争,故天下莫能与之争。古之所谓曲则全者,岂虚言哉!诚全而归之。”斯特恩巴赫的一生,为这句话做了最好的诠释。2004年,McGraw-Hill国际出版公司出版了描述他的发明事迹的书籍《Good chemistry: The life and legacy of valium inventor Leo Sternbach》。

接下来,我们要讲述的是一位二战期间,在日本战俘营中幸存下来的军医的故事,他为我们带来了什么药物呢?