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药物史话

第47讲 钙之阻滞——钙离子拮抗剂作用机理的阐明
作者: 发布日期:2018/04/30 点击量:


提要:凭借敏锐的直觉,弗兰克斯泰因提出了“钙离子拮抗剂”一词,正是在钙离子拮抗学说的指导下,一代又一代钙离子拮抗剂被开发出来,成为了今天常用的降压药物。

想象一下,在你面前有一扇很狭小的窗子,仅仅能容一个人爬过,而你又很胖,爬到窗子中间时突然卡住了,这时在你后面的人还能再爬过去吗?噢,当然不能。钙离子通道阻滞药就是这个原理,当它“卡”在钙离子通道之后,导致钙离子无法通过这个通道,血管平滑肌就无法紧张而松弛下来,最终导致血压下降。

是谁最早发现钙离子通道阻滞剂作用机理的呢?他就是德国弗莱堡大学生理学教授弗兰克斯泰因。20世纪60年代,德国赫希斯特化学公司研制出普尼拉明,商品名“心可定”,可扩张心脏冠状动脉,提高氧的储备。而另一家制药公司,德国克诺尔公司的化学家费迪南德·登格尔在1959年合成了维拉帕米,于1963年9月上市,商品名“异搏定”,对心律失常疗效很好。

可是,这两种药物是怎样发挥作用的呢?两家公司无法做出解释,为此,两家公司向弗兰克斯泰因求教,看看他能否解决这一问题。

弗兰克斯泰因马上与同事一起参与了药物的研究,他们发现,这两种新药可以扩张冠状动脉,但同时也引起肌肉的舒张,即拮抗肌肉的收缩。凭着敏锐的直觉,弗兰克斯泰因认为这两种药物阻断了钙离子的内流,为此,他提出了“钙离子拮抗剂”一词。但是由于当时他们的研究论文写的是德文,无法进行国际上的交流,所以知者寥寥。

1967年10月,弗兰克斯泰因参加了地中海的卡普里岛举行的研讨会,内容是探讨普尼拉明与维拉帕米的作用机制。当弗兰克斯泰因提出了他的钙离子阻滞理论时,引起了一位来自澳大利亚的科学家的注意,她就是“钙离子拮抗剂”(Winifred G Nayler)。她也赞成这一点,但是当时没有人相信他们的钙离子理论。不过没关系,通过这次会议,弗兰克斯泰因与娜依勒结成了关于钙离子阻滞学说的“坚实同盟”,20年后,娜依勒将自己所著的有关钙离子拮抗剂的书献给了弗兰克斯泰因,而此时,全世界已经公认了钙离子拮抗学说。

1969年,拜耳公司的首席科学家科伦伯格博士合成了比维拉帕米作用更强的硝苯地平和尼鲁地平,它们都具有1,4-二氢吡啶核结构。1981年,日本的制药公司推出了“地尔硫卓”。1992年,辉瑞制药公司又推出第三代钙拮抗剂,长效的氨氯地平,它用药安全,降压平稳,已经成为了最常用的抗高血压药物。

钙离子通道阻滞药的机理阐明了,对付临床上更为常见的一种疾病——消化性溃疡的药物研制也没闲着,这不,正当雷尼替丁跃居口服抗消化性溃疡药第一位的时候,一个更为强大的抑酸药出现了,迅速取代了雷尼替丁,坐上了“头把交椅”。这是什么药呢?