提要：氯沙坦对血管紧张素Ⅱ受体具有高度的选择性，降压效果更明显，关键的是，它的副作用少，这可是ACE抑制剂所无法比拟的。

1982年，Robert.Taber加入杜邦公司，担任医药研发主管。上任伊始，他就开始大刀阔斧进行清理，将原本混乱的研发项目一一拿掉，又重新确立了研发方向，血管紧张素Ⅱ受体拮抗药被列入重点研发项目。在Taber看来，对现有的药物进行优化设计固然重要，但是，如果能够找到具有全新作用机制的药物的话，将会给公司带来更大的利益。

John V.Duncia博士被任命为血管紧张素Ⅱ项目研发负责人。一开始，他主张从短肽着手寻找，可一年之后，研发团队得出结论，从短肽片段无法找到这个新药，研究陷入停滞。在进行常规的专利检索时，Duncia团队发现了武田公司公开了一种新的化合物专利，这个专利声称：“这些小分子无体内活性，在体外实验时，这些分子表现了对血管紧张素的高拮抗性。”

研发团队马上着手合成武田专利中的化合物，并命名为S-8307，可结果却发现，S-8307的活性仅为肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的千分之一。这就意味着，如果开发成药物，其剂量将是一般剂量的一千倍！这根本不现实，研究又陷入僵局。

但此时杜邦公司的负责人却做出了一个惊人的决定：继续进行S-8307的动物实验。为了达到有效的药物浓度，在小鼠身上应用的剂量达到了100mg/Kg，这简直就是把动物放在药里，而不是把药加到动物里。结果出乎意料，S-8307显示了惊人的优点，它只结合血管紧张素Ⅱ受体，对其他受体完全没有活性，而这种高选择性正是药物研发中最需要的。

正因为如此，研发主管Taber力主继续研究，力求设计出新化合物，使其既能保留其选择性，又能提高对血管紧张素Ⅱ的拮抗活性。1986年3月，EXP6155与EXP6803先后被合成出来，它们的结构与S-8307相似，但是活性却分别提高了10倍和100倍，令人遗憾的是，它们口服后在体内没有活性。研发小组并不气馁，继续奋战，终于，EXP7711合成出来了，经过进一步优化，它的活性是最初的S-8307的1000倍，并且具有口服体内活性。

氯沙坦诞生了！

就在此时，杜邦公司市场部提出了不同的看法，在他们看来，氯沙坦和市场上现有的ACE抑制剂没什么差别，这样的产品不值得投入。研发团队对此表示了激烈的抗议，都是降压药，可氯沙坦决不同于ACE抑制剂，它对血管紧张素Ⅱ受体具有高度的选择性，降压效果更明显，关键的是，它的副作用少，这可是ACE抑制剂所无法比拟的。争论到最后，研发团队的意见占了上风。

最终，杜邦决定与医药公司联手，共同承担对氯沙坦进行推广的风险。

1990年1月，默沙东与杜邦签署了合作协议，根据协议，杜邦授予默沙东氯沙坦上市、推广、销售等权利。1994年11月，氯沙坦在瑞典上市，截至2005年，氯沙坦达到了30亿美元的年销售额，远远超过了上市之初每年2亿美元销售额的预测，成为了名符其实的“重磅炸弹”！1997年，美国化学协会将“团队创新奖”颁给了杜邦公司和默沙东公司的研发人员。继氯沙坦之后，一系列仿制药开始出现，繁荣了整个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂市场。而今，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂已经成为了降压药市场中增长最快的药物。

围绕着受体，我们已经讲了很多，接下来，让我们告别受体，一同走进“通道”的神秘世界。借助哪些技术，可以帮助我们一睹“离子通道”的神秘面容呢？

请看第二单元：通道之现。