药物毒理学是在解剖学、遗传学、动物学、病理学、分子生物学、统计学等学科基础上发展起来的应用学科。自20世纪90年代兴起后，就一直受到人们的重视，特别是在新药的研究开发和注册管理中发挥着重要的作用。药物毒理学通过对药物的一般毒性、特殊毒性以及对靶器官毒性作用及制研究，为正确评价药物的安全性、危性提供了科学依据，并对临床安全用药提供指导。

第一节 概述

一、药物毒理学的定义

药物毒理学（drug toxicology）是研究药在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机制进行研究的一门科学。药物毒理学研究的毒性数据是评价药物安全性的唯一依据。同时也是新药评审的重点内容之一。从生物学的观点看，一种药物的毒性是由许多可变因素决定的，并受到多种因素的影响，如药物的理化性质、吸收途径、进入生物体内的转运、转化过程及所产生的毒性反应是否可逆等。此外，毒性反应并不限于一般的反应，在剂量足够大时几乎所有的药物都产生特殊类型的毒性。例如损害某一特殊器官，或某一特殊的酶活性受到影响而引起中毒症状。药物毒理学与药理学区别在于药物毒理学研究药物的毒性，探讨药物对人的危害及防止发生危害的安全剂量。而药理学研究药物在预防、治疗或诊断疾病中的作用及其有效剂量。药物毒理学与药理学是一个问题的两个方面，为了达到既不妨碍任何有发展前景的药物进入市场，又能使药物的毒副作用降至最低限度这一最终目标，药物毒理学经历过从体内到体外，从一般常规到标准规范，从盲目测试到科学选择，从病理观察到机制的研究过程以及从被动参与到主动指导，从群体评价到个体预测的发展道路。因此，未来的药物毒理学将更为客观科学，能更好地为新药的研究开发服务。

二、药物毒理学研究目的和意义

药物的治疗作用与毒性作用是对立统一的矛盾体，药物毒理学是药理学的延伸和深入，辩证地理解这一矛盾关系，从而合应用治疗药物并不断发现新的药物，这一点在人类早期的医药书籍就有明确的体现。中国古代流传着神农尝百草，一日遇七十毒的说法，尝百草的目的是为了发现治病救人的良药，而这一过程往往又与毒物的发现是平行的。由此可以略见人类早期对药物与毒物这一辩证关系的理解，这些早期发现的毒素（toxin）包括有毒的植物，如毒草、毒芹等；动物性毒素（zoo toxin），如蛇毒、蝎毒、蜂毒等；矿物性毒物，如砷、铅等。人们一方面努力发掘这些物质的治疗作用，另一方面也在不断地努力去发现、发展预防和解毒的方法，因此推动了医药科学的发展。

后药物作用具有两重性，一方面可以给人们带来福音，造福于人类；另一方面或多或少会对用药的人产生一定的有害作用（harmful effect）。16世纪瑞士毒理学家 Paracelus（约1493～1541）的那句名言：“What is there that is not poison？All things are poison and nothing is without poison，Solely the dose determines that is not a poison”。提示药物在临床上表现的是治疗作用还是毒性作用往往由剂量决定。药物毒理学研究可帮助我们发现受试药物的毒副作用及毒性剂量，以评价新药的开发价值，为进一步毒性研究和（或）临床研究剂量设计提供依据。另一方面有助于临床医生合理用药。众所周知只有安全的医生而从来就没有安全的药物，而这种安全的医生来源于对药物毒理学知识的详尽了解。

药物毒理学的研究可明确药物毒性作用的靶组织或靶器官（target organ），进而确定药物毒性作用的机制。因为药物并不是对有组织或器官都具有同等强度的作用尽管原因不明，但靶器官的确定往往有助于分析药物毒性作用机制。毒性机制的研究是药物毒理学研究的中心环节，它既对已发现的毒性作用的性质加以认识，同时也可指导进一步的毒性研究工作，为临床安全用药提供一定的安全保证。

药物毒理学利于了解药物毒性作用的可变性。有些药物在治疗剂量下，其毒性作用会伴随治疗作用同时出现，另一些药物则可能由于误用、滥用或故意超剂量使用（如自杀）而产生某些毒性作用。药物的毒是否可逆，在停药或采取某些治疗后被毒性作用所损害的正常生理功能是否可以恢复是至关重要的问题之一，在新药的研究开发中也是决定药物命运的重要依据之一。药物毒性的可逆性问题近年来也引起了药物研究人员的日益重视。

药物毒理学也研究解毒药及药物中毒后的解救措施。这是药物毒理学研究中最为古老的问题，但随着科学的发展，也被赋予了新的意义。此项目的是基于前述的毒性作用及其机制，同时也有赖于现代医药学知识的综合应用，是现代药物毒理学研究中的一个较高层次的研究领域。

由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更新遗传学、分子生物学领域的知识。例如，由于药物对基因的毒性作用导致出现染色体核型改变或基因重排，由此带来细胞分化上的变异（致癌或组织、胚胎发育的异常（致畸）。对其中因果关系的研究无疑将丰富分子生物学、遗传学的知识。

药物毒理学研究利于开发新药。很明显，随着对药物毒性作用的深入了解，从药物毒理学研究中很有可能“偶然”发现新的治疗药物，例如氯丙嗪、青霉素等的发现此外，通过新药临床前毒理研究，对毒性作强、毒性症状发展迅速、安全范围小的药物，为临床研究中的解毒措施提供参考依据。

药物的毒性研究与安全性评价在新药的开发研制阶段尤为重要，一个药物的开发往往要花费大量的资金，尽可能早地发现毒性作用可以提高新药研究的效率，节省研究开发成本，缩短高效低毒新品种的研制周期。从药物经济学角度可发现药物毒理学研究的意义至关重要。

三、药物毒理学研究任务

药物毒理学担负着对已上市药物和新药对健康影响的安全评价，探讨药物对靶器官的毒性作用机制和对人的危害及防止发生危害安全剂量。没有这门科学，人们就无法去认识对人类健康具有潜在危险的药物。例如长期服用吗啡后能引起成瘾性中毒，孕妇服用反应停后引起致畸，环磷酰胺既致突变作用又有致癌作用等。又如一种名为羟胺硫蒽酮（hycanthone）的药物，可用于治疗曼氏血吸虫病，从20世纪60年代开始，在非洲和巴西等国曾广泛使用，直到1977年以后用Ames方法检测发现羟胺硫蒽酮有极强的诱变性和致畸作用，而被禁止使用。特别是新药不断问世的今天，如果没有药物毒理学这门科学对药物毒性进行全面深入的研究，新药无法研制成功并得以泛应用。因此，药物毒理学对药物毒性的研，无论过去、现在和将来对人类的健康都将起到重要的作用。

四、药物毒理学研究内容

（1）药物对靶器官毒性作用机制的研究包括药物对肝脏、肾脏、神经系统血管系统、内分泌系统、呼吸系统和消化系统的毒性作用及机制研究等。

（2）对药物进行一般毒性作用的研究包括单次给药毒性试验、重复给药毒性试验和局部毒性试验。

（3）对药物进行特殊毒性研究包括生殖毒性试验（一般生殖试验、致畸试验和围生期试验）、遗传毒性试验（致突变试验）致癌试验、药物依赖性试验及毒性试验中的病理学检查。

药物毒理学研究的最终目的是研究药物对机体的损害作用（毒性作用）及其机制但在人体的研究实际上难以实现。因此，药物毒理学主要是借助于对动物的毒性试验，再外推到人。由于动物，特别是哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，这就是利用动物试验的结果，可以作为外推到人的基础。

五、药物毒理学研究方法

以动物试验为主，也可用体内试验（in vivo test）和体外试验（in vitro test）。

1．体内试验

也称为整体动物试验。严格控制实验条件，使物接受药物，然后观察药物引起的各种功能或形态的变化。实验多采用哺乳动物例如，大鼠、小鼠、豚鼠、家兔仓鼠（hamster）、狗和猴等。检测药物的一般性，多在整体动物中进行，例如单次给药毒性试验，重复给药毒性试验，局部毒性试验，致癌试验等。哺乳动物体内试验是药物毒理学的基本研究方法。

2．体外试验

利用游离器官，培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究，多用于药物对机体急性毒性作用的初步筛检以及作用机制和代谢转化过程的研究。

（1）游离器官利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器（肝脏、肾脏、肺、脑等），借此可使离体脏器在一定时间内保持存活状态，与药物接触，观察药物在该脏器出现的有害作用以及药物在该脏器中的代谢情况。

（2）细胞利用从动物脏器新分离的细胞（原代细胞，primary cell）或经传代培养的细胞如细胞株（cell strain）及细胞系（cell line）进行药物的毒性研究。

（3）细胞器（organelle）将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞或组分，例如线粒体、微核体、细胞核等，用于试验研究。

（4）体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据试验的目的和要求采用最适当的方法进行，并且互相验证。

六、毒理学的分支学科及相关学科

对于毒理学分支学科的划分，与编者对毒理学内涵的理解及各分支学科所侧重的方面有关，但目前分为三类。

（1）按研究对象分类：药物毒理学、工业毒理学、化学品毒理学、军事毒理学、农药毒理学、法医毒理学、动物毒理学、环境毒理学、管理毒理学等。

（2）按研究的学科分类：生化毒理学、细胞毒理学、分子毒理学、遗传毒理学、免疫毒理学、临床毒理学等。

（3）按研究的靶器官与组织分类：心脏毒理学、肝脏毒理学、肾脏毒理学、血液系统毒理学、内分泌系统毒理学、皮肤毒理学等。致突变、致畸、致癌作用以及毒理学方法也属毒理学的分支。总之，毒理学的分类可按不同目的与需要而有所不同，药物毒理学就是根据毒理学的发展与需要而独立出来的学科。

药物毒理学与生物学的其他学科也有着千丝万缕的联系。药物毒理学本身是一个多学科交叉的学科，必须借助各相关学科的技术开展自身的工作。例如大部分药物的毒性试验是在动物体内进行的，所以在药物毒理学研究团队中除有药理、生理学工作者外，动物学研究人员亦起着关键作用。为了评价药物对生殖、胚胎发育、胎儿、新生儿的影响，药物毒理学必须植根于组织胚胎学、遗传学及生物学之中；为了对药物的毒性作用机制做出正确的判断，药物毒理学工作者就必须借助于细胞生物学、分子生物学的许多知识和技术；同时，受过良好练的病理学家可以提供药物的靶器官效应的最终测定结果。随着人们对药物的吸收、分布、生物转化及排泄与毒性作用之间关系的深入了解，使药代动力学成为药物安性评价不可缺少的组成部分，形成了药物的毒代动力学（toxicokinetics）这一新兴科，从另一角度看，毒理学研究内容也构成了上述各学科研究的必然组成部分。

七、药物毒理学发展简史

任何一门科学都是劳动人民在生产实践中不断总结发展起来的。人们通过实践使它不断得到充实，提高和完善，最后才成为一门学科。药物毒理学当然也不例外，它的发展也正在经历不断地充实、提高和不断完善的各个阶段。

原始社会，人们通过狩猎，捕捞和采集获得食物。在食用过程中偶然地发现某些植物、动物的药性或毒性，引起呕吐或腹泻等，所以中国古代称“食药同源”。以后逐渐懂得利用有毒物质（如箭毒、乌头）作为狩猎的工具和武器。

人类社会不断发展前进，到了农业时代民多粒食，遇毒则渐少，尝草木治病的知识渐增，寻草木治病者多，千中得一，积少成多，代代相传，“本草”而生。草木多毒，故传说“神农尝百草，一日遇七十毒”，得而解之。人类在生产劳动中为了生存和疾病作斗争，从自然界选择了治病的药物。

我国的药物毒理学有文字记载的，如果追根求源，也可以追溯到古代中国医书如隋、唐、宋、元、明、清各代名医所做的有毒物（铅、汞、一氧化碳等）中毒的描述毒药这一词不断出现在古籍书中，如《周礼·天宫》中出现“几疗疡以五毒攻之”，《黄帝内经·素问》“异法方宜论”中提到治病方法有毒药、九针等。到汉代《神农本草经》，收载有365种药物，按毒性分上、中下三品，上品120种，无毒，久服不伤人；中品120种，有毒无毒斟酌为宜；下品15种，多毒不可久服。其中确有不少毒性较大的矿物药和植物药如雄黄、雌黄等砷化物铅丹，铅盐和半夏等。明代李时珍在《本草纲目》（公元1590年）中对许多毒物均有载，并对生产中接触铅的危害性做了详细描述:“铅生山穴石间……其气毒人，若数月不出，则皮肤痿黄，腹胀不能食，多致病而死”。由此可知，直到明朝人们要得到治疗疾病的一种药物基本都是靠人体尝试这一主要途径取得的。这是因为当时的实验医学还没有兴起，医药知识只能在人体上直接观察得到，这种完全凭经验观察的方法也就不可能没有它的局限性。

国外从古希腊的医药神 Asklepios时代到20个世纪，新药的安全评价方法基本上都是靠人体尝试，由经验积累而得。但是，从19世纪开始，随着有机化学、植物化学和生理、生化、病理等基础医学的发展，对药物作用的认识在不断提高和深化。其中突出的例子是德国药师塞尔图勒尔（Sertorner）1802年从阿片中提纯吗啡，这是第一个从天然产品中分离与结晶得到的有效药物。103年法国药师皮耶尔从金鸡纳树皮中提取得到纯奎宁。此后，到19世纪后期，德国较发达的染料工业就开始考虑新药的合成与对现有药物分子结构的改造，并取得了定的成绩。其中马吨（Morton）成功地试用乙醚进行麻醉，欧立希（Ehrlich）发明了“606”治疗梅毒的药物等，都为人类主动寻找并设计合成新药闯出了新路。其中有的新药安全评价已经开始应用实验治疗学的手段。先在染病的实验动物模型上进行药效评价和毒理学的评价后才上临床进行人体试验，例如，1926年温格登（Winguarden）用地黄制剂进行家兔慢速静注测定最小致死量（MLD），特温（Trevan）于1927年次应用测定半数致死量（LD50）的方法来测定药物的毒性强度，随后以测定药物LD50为中心的药物毒理学研究工作便迅速发展起来。

20世纪60年代初“反应停事件”的爆发，使上万名的婴儿致畸，这次药物悲剧的发生，轰动了全世界，这才使药物毒理学家从血的代价中醒悟过来，认识到一个药物不仅要进行一般毒性试验的研究，而且更为重要的是要进行药物的特殊毒性作用研究，否则药物存在的一些潜在危险性就难于避免。为此，进一步扩大了药物毒理学的研究内容，兴起了药物特殊毒性研究。药物的致畸作用研究是特殊毒理研究的一部分由于药物对动物的致畸性作用和对人体致畸性有其一定的相关性，因此，致畸试验就作为特殊毒性研究的常规项目。在致畸试验渐趋成熟的基础上，致突变和致癌试验也不断积累，并也逐渐成为药物毒理学的特殊性研究的常规项目。

“反应停事件”后，各国都加强了药政管理，同时都相继规定了新药毒理学评价中某些特殊毒性试验项目为必需项目。1985年我国卫生部在正式公布的《新药审批办法》中也具体规定了新药临床前研究中须行的一般毒性研究和特殊毒性研究的项目。

但自20世纪70年代以来，药害事件仍时有发生，如盐酸安他唑林发生的眼-皮肤黏膜综合征（100万/年，世界范围），维A酸导致的婴儿心脏畸形；替马沙星引起的溶血性贫血、肾功能衰竭（英、美等七个国家）；2000年以来，盐酸苯乙醇胺引起的血压升高、心律失常、过敏（美国、中国等均停止使用）。这些事件的严重教训足以使人们认识到药物毒理学研究的重要意义。现在药物毒理学的研究仍然是以药物的安全评价为重点，在研究的深度和广度上又有了新的发展，从整体的药物毒理学研究，分化为各器官系统的毒性研究，即靶器官毒性研究，如由肝毒理、肾毒理等发展到对细胞分子水平和蛋白质及代谢组学的研究。从对人健康影响的观察进展到对下一代危害的研究，建立以保障人类安全为目的的新概念，从而相继出现了遗传毒理学、行为毒理学和行为畸胎学等边缘学科，使药物毒理学的研究水平不断提高，研究内容不断充实。

八、药物毒理学发展趋势与展望

目前国内外药物毒理学发展迅速，在研究思路和观念、技术和手段、策略和方法上发生了巨大转变，主要表现为:研究过程和实验操作逐步走向规范化、标准化；逐步采用体外筛选评价模型代替整体动物试验在药物开发、申报、临床监测的各个环节发挥药物毒理学的主动指导作用；研究对象从患者群体转向个体；基因技术全面进入药物毒理学各个研究领域；利用药代动力学和其他分子细胞生物学的概念和方法研究药物毒性机制或进行药物毒性的风险评价。

同时，药物毒理学是根据药物的理化特性，运用毒理学的原理和方法，对其进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制，以便降低药物对人类健康危害程度的科学。过去药物毒理学主要偏重于定性的毒性评价和病理描述，对阐明药物的毒性发生机制、定量构效关系及毒副作用在服药者中发生率的个体差异，对如何在药物开发申报、销售及毒副作用检测过程中发挥药物毒理学的主动作用研究不多。近来，随着细胞生物学、分子生物学、发育生物学、神经科学以及免疫学等前沿科学的蓬勃发展各种基因与蛋白质技术、先进的仪器分析手段及生物信息学进入生物医学研究的各个领域，药物毒理学经历了研究思路和观念、技术和手段、策略和方法的巨大转变，极大地丰富和发展了药物毒理学的内涵。

第二节 药物对机体毒性作用的一般规律

药物种类繁多，它们对机体所呈现的毒性作用亦是多方面的。经过长期的实验研究和研究方法的发展，人们对药物对机体毒性作用的一般规律以及从作用机制到影响其毒性作用的一些因素，都有了新的和进一步的认识。

药物的毒性作用机制包括以下几点。

（1）抑制氧的吸收、运输和利用：氧是维持机体正常生命活动的必需物质。有些物质对机体的毒性作用的产生，是由于干扰了机体的需氧生理过程所致。如一些刺激性的气体（氮芥子气等）吸入后，可造成肺水肿，使肺泡的气体交换功能受阻；一氧化碳由于极易与具有携氧能力的血红蛋白结合，从而使血红蛋白丧失携氧能力；能引起高铁血红蛋白生成量过多的一些物质（如芳香胺、偶氮化合物等），造成红细胞内血红蛋白的再生不足，同样亦可使血液输氧能力明显降低；表面活性剂和肼的衍生物能加剧红细胞的破坏而溶血，使血红蛋白失去运输氧的能力。

（2）抑制酶系统活性而产生损害作用：进入机体内的药物，有些对酶系统具有直接作用，或影响其生成，或改变它的活性，从而使酶所参与的生化反应受到种种影响使机体有关的生理功能受到干扰，这是许多药物对机体产生毒性作用的原因。

（3）损伤组织细胞结构：有些药物对机体的毒性并不首先引起细胞功能的改变（如糖原含量或某些酶浓度的改变），而是直接损伤组织细胞结构，如青霉素、普卡霉素、非拉西丁和呋塞米等对肝脏的毒性，这是由于这些药物对肝细胞引起了化学损伤从而使肝组织出现变性和坏死。细胞内所含的酶被释放到血液中，如谷氨酸氨基转移酶就可以见到大量的增加。

（4）干扰代谢功能：有些药物对机体的代谢过程可产生多种影响，破坏其动态平衡，使相应的生理功能受到损害，这是较为常见的药物毒性作用。

（5）影响免疫功能：药物对机体免疫功能的影响可分为两个方面:一方面是激发不同寻常的免疫反应，如变态反应、自身免疫反应。这些过强的免疫反应，可对机体产生程度不同的损害，重者可危及生命；另一方面则是抑制免疫反应，使免疫监视功能低下，导致机体对感染或其他疾病抵抗能力下降。

第三节 影响药物毒性作用的因素

在对新药进行毒性评价时，可能受多方面因素的干扰，从而影响试验的准确性严重时甚至可能使试验结果失真，导致错误论。影响药物毒性作用的因素总的来说可以归结为5个方面，即药物的理化性质、受试动物的种属及个体差异、赋形剂、给药途径、环境因素等。

一、药物理化性质对药物毒性作用的影响

药物在进入机体后发挥毒性效应，可以说是由于药物对机体内某种生物大分子（如酶与受体）的互相作用，或者药物改变了生物大分子所在的微环境（如一些脂溶性药物掺入膜脂质，从而使细胞膜镶嵌蛋白活性所依赖的脂环境改变），进而使正常信息传递系统紊乱，结果发生毒性反应。所以说药物的化学结构决定其物理、化学性质而其理化性质又决定该物质的生物活性（毒性）同一类药物，由于结构（包括取代基）不同，其毒性也有很大差异。药物的脂分配系数、电离度、溶解度等都与毒性有关，现分别介绍如下。

1．结构功能团与毒性的关系

在药物结构中增加卤素就会使分子的极化度增加，更容易与酶系统结合使毒性增强。例如甲烷不具致癌作用，而碘甲烷（CH₃I），溴甲烷（CH₃Br）及氯甲烷（CH₃Cl）等均有致癌作用。芳香族药物中引入羟基后，由于极性增强而加大了毒性。又如在苯环上引入羟基后则生成酚，酚具有弱酸性，易与蛋白质中的碱性基团作用。因此酚与酶蛋白有较强的亲和力，从而使毒性增强。在引入酸性基团（羧基，-COOH及磺酸基-SO3H）时，可使理化性质发生很大变化，水溶性及电离度增高，脂溶性降低，因而不易通过细胞膜扩散，所以难以深入组织，毒性也随之减弱。例如苯甲酸的毒性较苯酚弱。

2．基团的电荷性与毒性的关系

电负性基团如硝基（-NO2）、苯基（-C6H5）、醛基（-CHO）、酮基（-COR）、酯基（-COOR）、乙烯基（-CH=CH₂）、三氯甲基（-CCl3）等均可与机体中带正电荷的基团相互吸引，从而使毒性增强。

3．光学异构与毒性的关系

动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性。当药物为不对称分子时，酶只能作用于一种光学异构体

般来讲，左旋异构体对机体作用较强，如左旋吗啡对机体产生作用，而右旋体往往无作用。但也有例外，如左旋和右旋尼古丁对大鼠的毒性相等而对豚鼠，则右旋体的毒性较左旋体大2.5倍。

4．脂水分配系数与毒性的关系

药物在脂油相和水相的溶解分配率，即药物的水溶性与脂（油）溶性间的平衡也就是药物对水相与脂（油）相的亲和力的总和，其平衡常数称之为脂水分配系数（fat/ water partition coefficient）或称油水分配系数（oil/water partition coefficient）。一个药物的脂水分配系数大，表明其易溶于脂，反之表明易溶于水。凡易溶于脂的物质在机体内就呈现亲脂现象或疏水性，而易溶于水则呈现疏脂现象或亲水性。

药物的脂水分配系数与其毒性有密切关系，它涉及药物的吸收、转运、排泄和代谢。例如，各类巴比妥药物代谢产物作用的快慢和维持时间的长短各不相同。脂溶性较小的戊巴比妥，进入脑内的速度慢，产生作用也慢。由于原型药物可从肾小管重吸收，因此，它在体内消除慢，维持时间长；脂溶性很大的硫喷妥钠易进入脑组织，作用非常迅速，静脉注射后1分钟内即达高浓度，随后药物又很快经血流转移并贮存在肌肉和脂肪组织中，这种药物的重新分使得脑内药物浓度立即显著下降到有效浓度以下，故作用发生快，维持时间短。

5．电离度与毒性作用的关系

电离度即药物的pKa值，也是影响药物在体内收和分布的重要理化性质，是推测药物在体内的吸收部位、体内转运和药理作用强弱的参考数据。药物一般以非离子型（分子型）转运透过组织屏障，被吸收进入血循环。大多数药物为弱酸性或弱碱性物质。药物只有在pH条件合适，使其最大限度成为非离子型时才易于吸收和通过生物膜，产生毒性反应。

6．溶解度与毒性作用的关系

药物呈离子型的比例越高，虽越易溶于水但难以吸收，且易于随尿排出。pKa为3以上的弱酸性药物在胃中大部分为分子型，易被胃吸收，如阿司匹林（pKa=3.5）在胃中几乎完全呈非解离的分子型，易被胃吸收。而pKa，以上的碱性药物不易被胃吸收，如奎宁pKa8.4，在胃中以离子型存在，不胃吸收，而在肠中吸收。磺胺药物pKa在6.0～7.5之间抑菌作用最强，此时电离度为50％，既有足够的分子型穿透细菌细胞膜也有足够的离子型发挥作用。药物只有在解后才能被消化道或注射部位的组织吸收。但有些药物在水中或其他溶剂中溶解度都很小，只能以固体制剂的形式（包括混悬剂）给药，在这种情况下，溶解度便成为影响药物吸收速度和吸收程度的主要因素。固体药物的溶解速度又直接受其粒径、晶型、结晶结构中是否含有溶媒以及所含溶媒的性质等影响。同一剂量的药物，其径越大，溶解越慢，吸收也就越慢，达最高血药浓度所需的时间也就越长。

二、动物种属差异和个体差异对药物毒性作用的影响

当以人体反应为衡量标准将动物实验结果与临床试验结果相比较时，可以出现四种情况，即真阳性、真阴性、假阳性、假阴性。前二者表示在动物实验时获得的药物毒性作用与人体试用结果基本相同，体现出药物反应的种属相似性，即动物中出现的毒性反应在人体也出现（真阳性），动物中未出现的毒性反应在人体也未出现（真阴性），这表明了动物毒性试验的实用价值。但这种情况，一般主要反映在定性上，而在敏感性上肯定存在差异，永远不能将一种动物得到的研究结果完全搬到另一种动物或人上。仅两种情况显示了药物反应的种属差异性，即在动物中出现的毒性反应在人体中并不存在（假阳性）；或相反，在动物中未出现毒性反应，而在人体中产生了毒性反应（假阴性）。假阳性有时会阻碍有效药物进入临床，例如水杨酸类药物当初在某种条件下对大鼠进行试验，则它们会被列入致畸胎剂类而不会上市，然而实际对人没有致畸胎作用。而假阴性危害更大，出现机会也较多，应特别注意，如沙利度胺对人有较强的致畸胎作用，但对大鼠不引起畸胎。曾在500名患者（用抗生素、合成抗菌药镇静药、中枢抑制药等6类）中，共观测到53个药物反应症状，其中仅18个可由大鼠预测，占34％；由狗预测为55％，狗大鼠两种动物一起也仅能预测57％。这就提醒人们，不能期望从动物实验中得到全面的信息指导临床用药。

1．实验的动物的种属和品系与毒性反应

在药物毒理学实验研究中，动物属性的选一般应根据其对药物在该属性动物体内的代谢转化与人体内代谢过程的相似性。药物毒理学实验对象包括正常动物、麻醉动物和模型实验动物。实验动物的种属是响毒性试验的重要因素。药物毒理学所使用的实验动物种属不同，各种属动物间的解剖、生理、遗传、代谢过程等均有差别。它不仅对药物的毒性反应产生量的影响，更重的是还可以产生质的影响。这些内在因素对毒性反应产生影响的基础是复杂的，可能是由于微粒体酶或其他与药物代谢有关的结构或功能存在差别；也可能是由于膜结构、细胞更新或靶细胞受体等方面存在差别；肠道微生物类型、进食和排粪习惯以及其他生理生化因素无疑也会影响动物对药物毒性反应的质和量。

各种动物对同一药物反应不一，如家兔注射组胺后血压不是下降而是上升，常吃颠茄而不中毒；吗啡对狗产生麻醉作用，对猫则引起剧烈的不安与痉挛；人和灵长类动物对“反应停”（沙利度胺）相当敏感，接触后可出现典型的胎儿肢体畸形，但大小白鼠对其致畸作用并不敏感。不同种类动物或同一种属不同品系之间均存在各方面的差异。有生理上的差异，有吸收排泄过程的差异，如大鼠吸收碘非常快，而兔和豚鼠吸收慢，一般来说人对药物的排泄速度较实验动物慢，如保泰松在人体内的半衰期为72小时，而狗为6小时，兔仅为3小时。由于人和动物存在着生理及生化代谢的差异，因而也造成了一些药物毒性反应在质方面的不同。如狗缺乏乙酰化酶，故不能将磺胺类药乙酰化，所以在狗中不存在出现磺胺尿结晶而损害肾脏的问题。又如用于治疗牛皮癣及绒毛膜上皮癌的药一氮尿苷（azauridine）27mg/kg，可使狗产生严重的白细胞减小，7～10g/kg可致死，但在人体用到60mg/kg连续数周，也未见到白细胞下降。事实上，人类对药物常常比所有动物都要敏感。不少药物的毒性往往首先是在人体试用时才出现，而不是出于动物实验中。更有一些严重的常见的毒性反应是很难从动物实验中预测的，如过敏反应（青霉素过敏性休克）、再生障碍性贫血（氯霉素）等。动物性别之间毒性反应一般差别不，但有的药物差别也很明显。如镇静药 Trifuperidol对雌性大鼠的LD50是140mg/g，而对雄性大鼠则为360mg/kg。另一些药物对雄性毒性大，如肾上腺素（大鼠）地高辛（狗）、非那西丁（大鼠）等。同时，药物常常在动物身上也无法显示它的性症状（头晕、头痛、耳鸣、精神症状等）。

2．实验动物个体因素与毒性效应

不同性别的动物对药物的敏感性也有所不同各品种的雌雄动物间，毒性的性别差异已被证实，这与内分泌有关。一般雌性动物较雄性动物敏感。性别对药物的毒性判别主要表现在成年动物，因此，其发生差别的原因可能主要与性激素有关，取决于酶促转化作用是否受激素的影响。据研究雄性激素能促进细胞色素P450的活力，因此药物在雄性动物体内易于代谢或降解，而且雄性大鼠促使某些药物与葡萄糖醛结合的能力也大于雌性大鼠。雄性大鼠对环已比妥的代谢比雌性大鼠要快，因而雌性大鼠的睡眠时间较长。

动物对药物的毒性反应是随年龄的变化而变化的一个动态过程。如有的药物给初生大鼠灌胃不会引起死亡，但相同的剂量给成年大鼠灌胃则发生死亡。这是因为动物进入老年，其代谢又逐渐走向衰退，此时对药物毒性反应又将发生变化。老年大鼠的肝、肾微粒体的葡萄糖-6-磷酸酶和线粒体细胞色素还原酶的活性大大降低。红细胞中的Na⁺，K⁺-ATP酶活性也随年龄增长而下降。一般说来，年幼的动物对药物的反应较成年动物敏感。

3．动物疾病因素与毒性效应

动物的疾病因素与毒性也有关系。肝脏疾病能影响药物的代谢。急性和慢性肝炎、肝硬化和肝坏死等疾病，通常能降低肝脏生转化能力，微粒体和非微粒体酶系及Ⅱ相反应常可受干扰。肾脏疾病也能影响药物的毒性表现，这种作用是由肾脏排泄和代谢失调所引起。当某一脏器已有缺陷时（疾或遗传性疾病），接触可损害该脏器的药物后，更易发生损害。肝脏是药物在体内转化的主要器官，而肾脏是多种药物的排泄途径，故肝、肾功能不良者接触药物时，这两个脏器易于受损，或因造成药物在体内蓄积而易发生中毒。

三、赋形剂对药物毒性作用的影响

在动物毒性试验中，需要用溶剂、助溶剂或赋形剂，将药物配成一定剂型后给动物使用，这些都有可能给试验结果造成干扰。溶媒的毒性问题不容忽视，因为即使是最惰性的溶媒，使用不当也会产生相当的毒性。溶剂、助溶剂等使用量过大，也可能产生附加毒性作用。例如蒸馏水和生理盐水静脉注射对小鼠的LD50分别为4ml/kg和6ml/kg。这意味着体重20g的小鼠，静脉注射蒸馏水0.88ml或生理盐水1.36ml，便会引起半数动物死亡。在溶媒毒性干扰药物毒性方面，最突出的例子就是乙二醇作为磺胺酏剂的溶媒而大大增强了药物的毒性。这主要是由于乙二醇对肾脏的严重损害而引起的。不同的溶剂出现的毒副作用也不相同。例如雷公藤水煎剂出现毒性作用较少而酒浸剂则容易出现毒性作用。又如，苯妥英胶囊中毒事件。原因是将胶囊中的填充剂由原来微溶于水的硫酸钙改为易溶于水的乳糖，结果加速了苯妥英的吸收，导致中毒。

此外，使用表面活性剂助悬时，对药物的生物利用度会产生影响，从而影响毒性。当表面活性剂浓度低时，能润湿药物粒子的表面，增加溶解速度。例如加0.1％吐温80（tween-80）可使口服非拉西丁的血药浓度升高。但当表面活性剂的浓度增加到临界胶团浓度以上时，由于形成胶团并把药物包胶团内，减少了游离药物的浓度，反而使吸收减慢。例如水杨酸在大鼠肠中的吸收随吐温-80的浓度增高而明显减少因此，选择溶剂与助溶剂必须慎重，以防止溶剂、助溶剂改变药物的理化性质和生物活性。为此，首先所用溶剂与助溶剂应是毒的；其次与药物不起化学反应；第三保持药物在溶解或稀释后的稳定性等等。

四、给药途径对药物毒性作用的影响

给药途径不同，首先到达的器官和组织的药物浓度不同，致使药物的分布和吸收速度也不同。对于毒性试验来说，药物吸收度大的毒性大，静脉吸收最快，产生毒性反应最强。其他给药途径的吸收度依次是:呼吸道，腹腔注射，肌内注射，皮下注射皮内注射，经口、皮肤涂布。

此外，给药途径中还有许多因素可影响毒性。口服毒性取决于多方面的因素，除药物制剂及消化道的各种因素外，药物从消化道吸收后经门静脉首先进入肝，在肝中经受生物转化（即肝脏首关效应）则是更重要的影响因素。如果在肝中代谢很快而且生物转化后的产物毒性降低，则口服的毒性可能会低于其他途径。反之，如经肝代谢后的产物毒性反而大于原药，情况就会改观。腹腔注射一般认为应与静脉注射的效应相似，但实际上经腹腔注射的药也像口服一样，主要经门静脉入肝，经肝代谢转化的结果与口服相同，只不过药物经腹腔吸收的过程不像消化道那样复杂，影响因素不像消化道那样多。又如口服给药时药物是混合于饲料中还是采用灌胃方式，给药时是空腹还是饱腹，药物的稀释程度；静脉注射时注射的速度、容量、pH、渗透压；肌肉及皮下注射的部位、容量、注射点数等都有影响例如呼吸兴奋药二甲弗林（dimefline）混入大鼠饲料中给药时，LD50大于100mg/kg。而空腹灌胃时LD50为12mg/kg，二者相差约10倍。但当某种药物能使饲料味道变坏，影动物进食时，毒性反而会比灌胃大。在饱腹情况下灌胃给药一般比空腹给药的毒性小。又如安眠药美索比妥（methohexital）口服对自由摄食小鼠的LD50是354mg/kg，而禁食4～6小时者为162mg/kg；如果禁食延长至20小时，则LD50为66mg/kg。因此，给药前的禁食时间不宜过长，而且起止时间应该固定不变。口服药液的稀释程度也影响药物的毒性，研究发现它们的毒性随稀释程度而加大。这可能是由于药液容量增大能加速胃的排出，从而促进了在肠内的吸收，因此，一般主张在毒性试验中灌胃给药时，药物配制应采取等容量不等浓度的原则，而且药液的容量不应超过体重的2％～3％。

五、环境因素对药物毒性作用的影响

环境中的温度，常可使机体的生理、生化和内环境系统发生不同程度的改变，而使机体对药物的吸收、代谢和排泄受到影响，使药物的毒性程度不同。例如氯丙嗪小鼠皮下注射的LD50在室温28℃时为350m/kg，而13℃和38℃时则分别为12mg/kg及30mg/kg；又如澳大利亚的红背蜘蛛毒素对小鼠的毒性在0℃及37℃时比常温（18～24℃）时高100倍。

季节和昼夜的变化，常也可引起机体许多功能活动的周期性波动。因此，药物与机体接触的时间或季节不同其毒性也有不同。例如给小鼠口服水杨酸，早晨排出速度慢，增加了在体内的停留时间，因而毒性作用加，晚上排出速度快，缩短了在体内的停留时间，因而毒性降低。苯巴比妥钠对大鼠的睡眠时间则以春季最长，秋季最短。药物联合应用可产生不同类型的作用，从而影响每个药物的毒性。当药物药理作用相似，或作用于同一部位或组织，药物产生协同作用，可能会使毒性增强。相反如果药物产生拮抗作用，则总的毒性可能会减小。

此外，食物中一些微量营养素的含量也影响药物的毒性。当缺少胆碱、叶酸或甲硫氨酸等抗脂肪肝因素时，药物所致肝脏肿瘤发生率增加，维生素A可以阻断或延缓一些组织中肿瘤的发生，纯化的合成饲料喂养的大鼠，N-2-芴乙酰胺引起的肿瘤发生率较天然饲料喂养者高。

除了以上五个方面的影响因素外，还有一个因素会直接影响毒性试验的结果，那就是实验者的专业水平、技术操作的准确性、正规性及熟练程度。实验操作的任何一个环节，如不符合要求，都有可能直接影响所观察的结果，造成假象。这个方面也应严加控制。防止这方面影响的有效措施就是执行GLP制度。综上所述，药物的毒性作用受许多因素的影响。因此，在评价一种药物对机体的毒性作用时，应该充分考虑到这些因素的作用关系，才能得出客观实际的结论。

第四节 药物毒理学基本概念

药物毒理学的主要研究对象是药物对机体的毒性作用（toxin action）及其发生机制。药物的毒性作用具体表现为有害作用，同时，研究药物的剂量和毒性之间的关系是药物毒理学的核心和基础，因为，所有药物的毒性作用都与一定剂量有关。即毒性作用是药物对机体的一种有害性生物学作用。因此，在讨论药物毒性作用之前，必须明确毒理学的基本概念。

一、毒物

毒物（poison）是指在一定条件下，以较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性损害的物质。药物和毒物这两个概念是相对的，它们之间并不存在绝对的界限，而只能从引起中毒的剂量大小相对地加以区别。同样一种药物，在应用适量时，可以预防和治疗疾病的就是药物；应用剂量过大，往往引起人和动物中毒甚至死亡的就成了毒物。药物和毒物的作用或作用机制在本质上也没有区别，其区别只是相对的。有些毒物在低于中毒的剂量时，也可用作药物。如砒霜、箭毒、蛇毒等而很多药物，如山道年、阿托品、可待因等，应用过量时导致中毒。因此，毒物的概念只是相对的，没有在任何条件下均可产生毒性作用的毒物。一般视为无毒的物质如食盐，一次服用15～60g即有于健康；一次用至200～250g可因其吸水作用所致的电解严重紊乱而引起死亡。又如在短时间内输液过多过快，可因血循环动力学障碍所致肺水肿和脑水肿引起死亡，即“水中毒”虽然如此，但在日常生活中，人们根据某物质所具有的基本特征，而仍可将划归“食品”“药品”和“毒品”等不同范围。

二、毒性

毒性（toxicity）是指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。毒性高的药物以极小剂量即可造成机体的一定损害，甚至死亡；毒性低的药物则需较大剂量才能呈现毒性，药物的毒性除与剂量有关外，还与接触的方式与途径（经口给药、注射给药、经皮给药）和时间分布（一次给药、多次给药）有关。

衡量药物的毒性需要一定的客观指标，这些指标可包括各种生理、生化正常值的变化，甚至死亡。随着科学技术的发展，毒性的观察指标也越深入。但是，死亡是最简单和最基本的毒性指标，这个指标虽然比较粗糙，不能确切说明产生毒性的原因但可作为一种相对的尺度，用来进行药物毒性比较。同时，也可利用死亡作为毒性反应（毒作用）指标，并探讨药物的剂量一反应关系。一般地说，一种药物进入生物体后，其作用愈大，毒性也愈大。一种药物是否有毒，都是相对的，关键在于药物的剂量（或浓度）与生物体产生中毒反应之间存在着一定关系，即剂量一效应关系。这种关系可用“毒性”这个词来表示。能引生物体发生中毒反应的剂量愈小（或浓度愈低），则此药物的毒性愈大；反之，引起中毒反应的剂量愈大（或浓度愈高），则此药物的毒性愈小。

所有药物的毒性并不相等，因此，我们把药物的毒性分为极毒、剧毒、中等毒低毒、无毒等。

三、中毒

机体与药物接触后引起的疾病叫做中毒（poisoning）。中毒可能是急性的，也可能是慢性的。急性中毒（acute poisoning）是机体在短时间内几分钟、几小时或几天内一次或多次摄入较大剂量的药物而引起的，通常病症严重，甚至引起动物迅速死亡或突然死亡。慢性中毒（chronic poisoning）是机体在较长时间内几天、几周、几个月或几年内，不断地摄入或吸收较小剂量的药物所引起的疾病状态。慢性中毒发生的病程进展较缓慢，往往先出现采食量减少或增重下降，随后临床症状逐渐加重，这就为治疗提供了时间，因而不一定造成死亡。

中毒作用包括局部作用和全身作用。有些药物与水分子或细胞成分有明显亲和性在皮肤、上消化道或呼吸道，少数在阴道、直肠、肾脏、膀胱等接触部位起作用，局部发生刺激或腐蚀现象视为局部作用；药物被吸收进入血液循环，分布到全身各脏器后出现病理变化和功能障碍视为全身作用。如全身麻醉作用，引起远隔部位的组织损害及器官病变等。药物的特殊毒性如致敏、致癌、致畸等，也属于中毒作用。

四、危害性

危害性（hazard）是指药物与机体接触或使用过程中，有引起中毒的可能性。危害性与毒性不同，任何一种药物，不论其毒性强弱，其危害性的大小取决于动物是否与它接触过。在评价药物的毒性及危害性时，应考虑多方面因素，如动物年龄、健康状况、营养状况、药物剂量、应激反应、个体差异等等，这些因素会显著影响药物的相对毒性及危害性。

五、安全性

安全性（safety）为一广泛使用但颇有争议的术语，一般指对健康不引起或指引起可被接受”的轻微影响的危险程度。

六、非损害作用

非损害作用（non- adverse effect）亦称无损害作用。一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤，应激状态是外界有害素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称。再有，在非损害作用中，一切生物变化都是可逆的，机体与药物停止接触后，不能检出机体维持体内稳态能力的降低，也不致使机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。

七、损害作用

损害作用（adverse effect）与非损害作用相反为机体与一种药物间断或连续接触过程中，出现了以下变化，具有以下特点。

（1）机体的正常形态、生长发育出现不可逆的变化，寿命缩短。

（2）机体功能容量或对额外应激状态代偿能的降低，此种降低可以通过各种解剖学、生理学、生物化学或行为方面的任何指标而检出。

（3）机体维持稳态能力的降低是不可逆的

随着分子生物学以及整个生命科学的不断发展，对损害作用和非损害作用的区别也逐渐深入和细微。总的来看，以经典的病理学变化（例如炎症、坏死、增生等）逐步深入到机体代谢过程以及生物化学反应过程的变化。

损害作用与非损害作用都属药物对机体引起的生物学作用，而且往往由于生物学作用量的变化发展而变化。所以损害作用与非损害作用具有一定的相对意义。此外，确定损害作用与非损害作用的观察指标也是在不断发展之中。所以过去可能认为是非损害作用的，今后可能认为是损害作用。

八、阈值（threshold value）

为一种药物引发效应的初始剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生，一种药物对每种应都可有一个阈值，因此，一种药物有多个阈值。

第五节 表示毒性的常用参数

一、毒性上限指标

在药物毒理学实验中，为了便于对各种药物的毒性进行比较，常使用下列参数来表示毒性。毒性上限指标系指引起实验动物急性中毒死亡的剂量（或浓度），是评价药物毒性和危险性的一类重要参数，常用有以下几种。

（1）绝对致死量（LD₁00）或绝对致死浓度（LC100）指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量或浓度。

（2）半数致死量（LD50）或半数致死浓度（LC50）指药物能引起一群实验动物50％死亡的剂量或浓度。

（3）最小致死量（MLD、LD01）或最小致死浓度（MLC、LC01）指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度。

（4）最大耐受量（MTD、LD0）或最大耐受浓度（MTC或LC0）指药物不引起实验动物死亡的最大剂量或最大浓度。

（5）致死剂量或致死浓度（LD或LC）笼统地表示药物对实验动物引起死亡的剂量或浓度。在LD01与LD₁00或LC01与LC100之间。

一般来说，LD50（LC50）受实验动物个体差异影响相对较小，剂量反应关系较敏锐，重现性较好，因此，一般均以LD50（LC50）表示毒性上限。

二、毒性下限指标

毒性下限指标即阈剂量或阈浓度（threshold dose or concentration）指药物在一组试验动物中，只有少数个别动物在某项生理、生化或其他观察指标出现最轻微效应的剂量或浓度，又称最小有作用剂量。常用指标有以下几种。

（1）急性阈剂量或浓度系指一次接触药物所得的阈剂量或阈浓度。

（2）慢性阈剂量或阈浓度系指长期连续接触药物所得的阈剂量或阈浓度。

（3）最大无作用剂量或浓度（ED0或EC0）（maximum non-effect dose or concentration）指药物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标不能观察到任何损害作用的最高剂量。药物对机体的损害作用或毒作用表现为引起机体发生某种生物学变化。一般说来，此种生物学变化随剂量的递减而减弱。当药物的剂量减到一定量，但尚未到零时，生物学变化已达到零，即不能再观察到药物所引起的生物学变化，此剂量即为最大无作用剂量。

最大无作用剂量是评定药物毒性的重要依据，是制定药物的人体每日容许摄入量（acceptable daily intake，ADI）和最高容许浓度的基础，具有十分重要的药物毒理学意义。

（4）最小有作用剂量（minimal effect level）是能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。最小有作用剂量略高于最大无作用剂量，亦可称为中毒阈剂量。

三、其他指标

1．阈值

阈值（threshold）为一种物质使机体开始产生效应的剂量或浓度，即低于阈值时不发生而达到阈值时效应将发生。一种物质对某种效应（有害作用和非有害作用）均可分别有一个阈值，易感性不同的个体对某种效应也可有不同的阈值，同一个体对某种效应的阈值也可随机体的病理生理情况而变化。目前，毒理学关注阈值（threshold of toxicological concern，TTC）方法已成为化学物质安全性评价的有效工具即当人体暴露剂量低于化学物质的毒理学关注阈值时，该化学物质对人体健康造成负面影响的可能性很低。但遗传毒性致癌物和致突变物的剂量-效应关系中是否存在阈值尚无定论，一般认为无阈值。

2．观察到有害作用的最低水平

观察到有害作用的最低水平（lowest observed adverse effect level，LOAEL）是在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，外源性化学物引起机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。LOAEL是通过实验和观察得到的，是有害作用，应具有统计学意义和生物学意义。

3．未观察到有害作用水平

未观察到有害作用水平（no observed adverse effect level，NOAEL）是在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体较，外源性化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。在具体实验过程中比 NOAEL高一个剂量组的是 LOAEL，而且应用不同物种的动物、暴露时间、染毒方法和观察指标，可以得出不同的 NOAEL和 LOAEL。此外急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验均可分别得到各自的 NOAEL和 LOAEL，有害效应阈值应在 NOAEL和 LOAEL之间。因此，在分析 NOAEL和 LOAEL数据时应说明实验具体条件（动物种类、染毒途径、毒性效应和研究期等），同时也应说明有害作用的严重程度。

4．安全限值

安全限值（safety limit）是指为保护人群健康，对于与人群身体健康有关的各种因素（物理、化学、生物）所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，暴露低于此浓度和时间，不会观察到任何直接和（或）间接的有害作用。NOAEL和LOAEL是制定安全限值的重要依据（图2-3），安全限值可以是每天容许摄入量、可耐受摄入量、参考剂量、参考浓度和最高容许剂量。但对无阈值的外源性化学物（遗传毒性致癌物和致突变物）是不能应用安全限值的，因为应用该类物质在零以上的任何剂量，都存在着某种程度的危险，此时可应用实际安全剂量（virtual safety dose，VSD）的概念。实际安全剂量是指低于此剂量时，致癌物能以99％可信限的水平使超额癌症发生率低于10-6，即100万人中癌症超额发生低于1人。

5．毒作用带

毒作用带（toxic effect zone）是表示化学物质毒作用特点的参数，包括急性毒性作用带和慢性毒性作用带。

（1）急性毒作用带（acute toxic effect zone，zac）为半数致死量与急性阈剂量的比值，即Zac=LD50/limit（ac）。此值越大，说明药物产生轻微损害到发生急性死亡的剂量范围就越大，该药引起死亡的危险性就越小；反之，比值越小，则引起死亡的危险性就越大。

（2）慢性毒作用带（chronic toxic effect zone，zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，即Zch= limit（ac）/limit（ch）。此值越大，说明急性阈剂量与慢性阈剂量之间的剂量范围大由轻微的、易被忽视的慢性毒效应到较为显的急性中毒之间剂量范围宽，引起慢性中毒的危险性就越大；反之，比值越小，说明发生慢性中毒的危险性越小。