第一节 免疫抑制药

第二节 免疫增强药

免疫系统包括参与免疫反应的各种细胞、组织和器官，如胸腺、淋巴结、脾、扁桃体以及分布在全身体液和组织中的淋巴细胞和浆细胞。这些组分及其正常功能是机体免疫功能的基本保证，任何一方面的缺陷都将导致免疫功能障碍，丧失抵抗感染能力或形成免疫性疾病。

机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化称为免疫反应，可分为以下三期（图50-1）：

1．感应期 为处理和识别抗原的阶段；先由巨噬细胞吞噬和处理，在胞浆内降解、消化之，暴露出活性部位而与巨噬细胞mRNA结合形成复合体，使T、B细胞得以识别。

2．增殖分化期 抗原-mRNA复合体能刺激B或T细胞，使其转化为免疫母细胞并进行增殖。B细胞增殖分化为浆细胞，可合成多种免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE等抗体。T细胞增殖分化为致敏小淋巴细胞，分别对相应抗原起特异作用。

3．效应期 致敏小淋巴细胞或抗体再次与抗原相反应，产生细胞免疫或体液免疫效应。致敏小淋巴细胞再受抗原刺激时，可有直接杀伤作用或释放淋巴毒素、炎症因子等免疫活性物质，使抗原所在细胞破坏或发生异体器官移植的排异反应等。这称为细胞免疫。抗原与抗体结合，直接或在补体协同下破坏抗原的过程称为体液免疫。不论细胞免疫或体液免疫，其最终效果都是消除抗原，保护机体。

在调节免疫和炎症方面，淋巴因子（lymphokine）或单核因子(monokines)等细胞调节蛋白也起到重要的作用。它们可以由淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞产生，如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、克隆刺激因子、巨噬细胞激活和抑制因子等，其中已有多种作用免疫调节剂应用。

影响免疫功能的药物有两类：免疫抑制药(immunosuppressive drugs)能抑制免疫活性过强者的免疫反应；免疫增强药（immunopotentiating drugs）能扶持免疫功能低下者的免疫功能。

临床常用的免疫抑制药有环孢素、肾上腺皮质激素类、烷化剂和抗代谢药等。

免疫抑制药都缺乏选择性和特异性，对正常和异常的免疫反应均呈抑制作用。故长期应用后，除了各药的特有毒性外，尚易出现降低机体抵抗力而诱发感染、肿瘤发生率增加及影响生殖系统功能等不良反应。

是霉菌Tolypocladium inflatum生成的一种脂溶性环状十一肽化合物。它可选择地作用于T淋巴细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2（interleukin 2,IL-2）,环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。它对网状内皮系统吞噬细胞无影响。因而环孢素不同于细胞毒类药物的作用，它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显著影响机体的一般防御能力。

口服环孢素可被吸收，但不完全，其生物利用度仅20％～50％。口服后2～4小时血浆浓度达峰值。有40％的药物存在于血浆，50％在红细胞，10％在白细胞。在血浆中与蛋白的结合率为95％。它在体内几乎全部被代谢，从尿中排出的原形物不足服用量的0.1％。其t_1/2约16小时。

环孢素在临床上主要用于防止异体器官或骨髓移植时排异等不利的免疫反应，常和糖皮质激素合用。在治疗自体免疫性疾病方面的临床应用尚在探索中。其毒性反应主要在肝与肾，在应用过程中宜监测肝、肾功能。

常用的有泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等。它们对免疫反应的许多环节均有影响。主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；也阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数明显减少，并损伤浆细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应，缓解变态反应对人体的损害。

常用的有环磷酰胺、白消安、噻替派等。它们能选择性地抑制B淋巴细胞，大剂量也能抑制T淋巴细胞。还可抑制免疫母细胞，从而阻断体液免疫和细胞免疫反应。环磷酰胺作用明显，副作用较小，且可口服，故常用。

常用6-巯嘌呤与硫唑嘌呤。它们主要抑制DNA、RNA和蛋白质合成。硫唑嘌呤的毒性较小，故较常用。本类药物对T细胞的抑制较明显，并可抑制两类母细胞，故兼能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。用于肾移植的排异反应和自体免疫性疾病如类风湿性关节炎和全身性红斑狼疮等。

是直接抗淋巴细胞的抗体，现已能用单克隆抗体技术生产，特异性高，安全性好。它可与淋巴细胞结合，在补体的共同作用下，使淋巴细胞裂解。可用于器官移植的排斥反应，多在其他免疫抑制药无效时应用。

又称免疫调节药，因大多数免疫增强药可能使过高的或过低的免疫功能调节到正常水平，临床主要用其免疫增强作用，治疗免疫缺陷疾病、慢性感染和作为肿瘤的辅助治疗。近年来也发现人参、黄芪、五味子、枸杞子、党参、冬虫夏草、灵芝和银耳多糖等具有提高免疫功能的作用。

左旋咪唑（levamisole,LMS）为四咪唑的左旋体。它有免疫增强作用，能使受抑制的巨噬细胞和T细胞功能恢复正常。这可能与激活环核苷酸磷酸二酯酶，从而降低淋巴细胞和巨噬细胞内cAMP含量有关。其不良反应不严重，可有胃肠道症状、头痛、出汗、全身不适等。少数病人有白细胞及血小板减少，停药后可恢复。主要用于免疫功能低下者，恢复免疫功能后，可增强机体的抗病能力。肺癌手术合用左旋咪唑可延长无瘤期，减低复发率及肿瘤死亡率。对鳞癌较好，可减少远处转移。多种自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、红斑性狼疮等用药后均可得到改善，可能与提高T细胞功能，恢复其调节B细胞的功能有关。

白细胞介素

白细胞介素2又名T细胞生长因子（T cell growth factor,TCGF）,由TH细胞产生，为Ts和TC（杀伤）细胞分化增殖所需的调控因子，它对B细胞、自然杀伤（NK）细胞、抗体依赖性杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞等均可促进其分化增殖。它在抗恶性肿瘤、免疫缺陷病和自身免疫性疾病的治疗和诊断方面有潜在的重要意义。

白细胞介素3（interleukin-3,IL-3）由激活的T细胞产生，可刺激某些细胞分化为成熟的T细胞，还能刺激骨髓多能造血干细胞和各系统细胞分化、增殖，可促进自然细胞毒细胞（natural cytoxicity cell）的杀瘤活性。

近年来也从激活的T细胞的产物中分离出白细胞介素4、5、6，对于它们的作用和应用前景正在研究中。

干扰素（interferon,IFN）是一类糖蛋白，它具有高度的种属特异性，故动物的IFN对人无效。干扰素具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用。

在抗病毒方面，它是一个广谱抗病毒药，其机制可能是作用于蛋白质合成阶段，临床可用于病毒感染性疾病，如疱疹性角膜炎、病毒性眼病、带状疱疹等皮肤疾患、慢性乙型肝炎等。

其免疫调节作用在小剂量时对细胞免疫和体液免疫都有增强作用，大剂量则产生抑制作用。

IFN的抗肿瘤作用在于它既可直接抑制肿瘤细胞的生长，又可通过免疫调节发挥作用。临床试验表明，它对肾细胞癌、卡波济肉瘤、多毛细胞白血病，、某些类型的淋巴瘤、黑色素瘤、乳癌等有效；而对肺癌、胃肠道癌、及某些淋巴瘤无效、

在临床应用时常见的不良反应有发热和白细胞减少等，少数病人快速静注时可出现血压下降。约5％的病人用后可产生IGN抗体。

转移因子（transfer factor,TF）是从正常人的淋巴细胞或淋巴组织、脾、扁桃体等制备的一种核酸肽。它可将供体细胞免疫作息转移给受者的淋巴细胞，使之转化、增殖、分化为致敏淋巴细胞，从而获得供体样的免疫力。由此获得的免疫力较持久。其作用机制可能是TF的RNA通过逆转录酶（reverse transcriptase）的作用掺入到受者的淋巴细胞中，形成含这TF密码的特异DNA所致。主要用于原发性或继发性细胞免疫缺陷的补充治疗。还试用于慢性感染、麻风及恶性肿瘤等。

胸腺素（thymosin）又称胸腺多肽，为小分子多肽。可促进T细胞分化成熟，即诱导前T细胞（淋巴干细胞）转变为T细胞，并进一步分化成熟为具有特殊功能的各亚型群T细胞。临床主要用于细胞免疫缺陷的疾病，某些自身免疫和晚期肿瘤。除少数过敏反应外，一般无严重不良反应。

制剂及用法

环孢素（ciclosporin,cyclosporin A）口服，一日10～15mg/kg。于器官移植前3小时开始应用并持续1～2周，然后逐渐减至维持量5～10mg/kg。静脉滴注时可将50mg以生理盐水或5％葡萄糖注射液200ml稀释后于2～6小时内缓慢点滴，剂量为口服剂量的1/3。

盐酸左旋咪唑（levamisole hydrochloride）治疗肿瘤：每2周用药3天或每周2天，3次/日，50mg/次。自身免疫性疾病：2-3次/日，50mg/次，连续用药。

转移因子（transfer factor）肌内注射，每次2ml，相当于108个淋巴细胞（或1g扁桃体），1～2次/周。