第一节 硝酸酯类药物

第二节 β受体拮抗剂

第三节 钙拮抗剂

第四节 其他抗心绞痛药

摘要  心绞痛是心肌缺血性疾病的常见症状，其病因在于心肌耗氧与供氧之间平衡失调引起急剧的暂时性心肌缺血。常用的抗心绞痛药物包括硝酸酯类、β受体阻断剂和钙拮抗剂，均可通过降低缺血心肌耗氧量、改善缺血区血液供应，使心肌供氧和耗氧重新达到平衡，从而控制心绞痛的发作。硝酸酯类可用于各种类型的心绞痛，受体阻断药对稳定型心绞痛疗效较好，钙拮抗药尤适用于变异型心绞痛。三类药物还可缩小心肌梗死范围，用于急性心肌梗死的治疗。注意对不同类型的心绞痛病人合理选用不同的抗心绞痛药。

心绞痛(angina pectoris)是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的的主要症状，是冠状动脉供血不足、心肌急剧而短暂的缺血与缺氧所引起的临床综合征。其发作的典型特征为阵发性的前胸紧缩或压榨性疼痛，主要位于胸骨后方，可放射至心前区与左上肢。

临床上心绞痛一般分为劳累性心绞痛、自发性心绞痛及混合性心绞痛。劳累性心绞痛的特点是疼痛由劳累、情绪激动或其它增加心肌需氧量的因素所诱发，休息或舌下含硝酸甘油可消失，包括最常见的稳定型、初发型和恶化型(亦称不稳定型)心绞痛。自发性心绞痛的特点是疼痛发生与心肌需氧增加无明显关系，疼痛时间长且重，不易为硝酸甘油缓解。包括卧位型(休息或熟睡时发生)、变异型(为冠脉痉挛所诱发)、中间综合征和梗塞后心绞痛。混合性心绞痛的特点是劳累性和自发性心绞痛混合出现，在心肌需氧量增加或无明显增加时都可发生心绞痛。

心绞痛主要是心肌氧供需失衡所致，往往与心肌耗氧量(主要取决于心室壁张力、心肌收缩力和心率)增加和(或)供氧量(主要取决于冠脉血流量、冠脉灌注压、侧支循环和舒张时间)降低有关。抗心绞痛药可通过不同途径调整氧的供需平衡，如通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧支循环而增加缺血区供血；也可通过舒张小静脉和(或)小动脉，降低心脏前后负荷，降低室壁张力，减慢心率，抑制心肌收缩力，从而降低心肌耗氧量。常用药物有硝酸酯类药、β受体阻断药和钙拮抗药等。

第一节 硝酸酯类药物

本类药物多数是硝酸酯类，其中以硝酸甘油最为常用，其次还有硝酸异山梨酯、单硝酸

异山梨酯和硝酸戊四醇酯等。

硝酸甘油

硝酸甘油（nitroglycerin）

【体内过程】

硝酸甘油舌下含化易经口腔粘膜吸收，且可避免口服“首关效应”的影响。舌下含服的生物利用度为80%，而口服时仅为8%。含服后1～2min起效，持续20～30min，Vd为170L，t_1/2为2～4min。硝酸甘油也可经皮肤吸收，有用2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤，可持续较长的有效浓度。硝酸甘油在肝内经谷胱甘肽-有机硝酸酯还原酶生成易水溶的二硝酸代谢物，少量为一硝酸代谢物及无机亚硝酸盐，最后与葡萄糖醛酸结合由肾排出。二硝酸代谢物具有弱的舒张血管作用，仅是母体1/10。

【作用与用途】

硝酸甘油的基本药理作用是松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，使全身小动脉及小静脉舒张，其舒张小静脉作用大于舒张小动脉。小静脉舒张可减少回心血量，降低心室充盈度，使心室容积缩小，降低室壁张力，减轻心脏前负荷；小动脉舒张可减少左室后负荷，同时缩短心脏射血时间，减少做功量。上述作用，可使心肌耗氧量明显下降。

硝酸甘油也可改善缺血区的心肌供血。因为能舒张外周血管，减少回心血量，使心室壁张力降低，有利血流从心外膜向易缺血的心内膜方向流动。此外，也能扩张冠状动脉，促进侧支循环的建立。

虽然硝酸甘油对其他平滑肌(胆道、输尿管等)也有舒张作用，但因作用时间短暂，缺乏临床意义。近年发现它能抑制血小板聚集，对防止心肌梗塞可能起到有益作用。

硝酸酯类舒张平滑肌的机制至今尚未完全阐明，可能是硝酸酯类进入细胞释放的硝基与胞内疏基反应转变为NO，随后生成硝基硫醇类(S-nitrosothiols)中间产物，活化鸟苷酸环化酶，增加cGMP生成，通过未阐明步骤降低细胞内游离钙和激活cGMP依赖蛋白激酶(cGMP-dependent  protein kinase)，抑制收缩蛋白，最后导致血管舒张。另报道内皮细胞的L-精氨酸在NO合酶作用下生成NO或(和)血管内皮舒张因子(EDRF)共同组成EDRFs。内皮细胞释放的EDRFs一部分扩散入血管腔，抑制血小板粘附聚集，另一部分作用于与内皮细胞邻近的平滑肌。又报道EDRF可激活胞内的受磷蛋白，后者激活肌浆网膜的钙泵，使胞内钙浓度下降而致平滑肌舒张。

硝酸甘油对各型心绞痛均有效，用药后能预防、中止发作。对急性心肌梗塞不仅能减少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使坏死的心肌得以存活或使梗塞面积缩小，但应限制用量，以免过度降压。由于扩张外周血管，减轻心脏前、后负荷，可改善心肌泵血功能，可用于治疗急、慢性充血性心力衰竭。

【不良反应】用药后因皮肤血管扩张，可出现颈、面潮红，发热；因脑膜血管扩张，可有搏动性头痛。也可引起体位性低血压、晕厥。大剂量时，由于血压降低，可减少冠脉灌注压，并反射性引起心率加快，心肌收缩力加强，增加心肌耗氧而使心绞痛加重，应避免与其他降压药物同服。剂量过大还可致高铁血红蛋白症。

连续用药2～3周后可出现耐受现象，停药1～2周后耐受性消失。机体对硝酸甘油产生耐受后，剂量必须加大，不良反应也随之增加。

硝酸甘油与降压药、血管扩张药合用，可增强降压作用。与拟交感胺类合用，可降低其抗心绞痛作用。乙醇可抑制硝酸甘油代谢而易引起低血压，服药期间应禁酒。苯巴比妥可加速硝酸甘油代谢而降低其血药浓度。硝酸甘油可加强三环类抗抑郁药的降压作用，故应慎用。

硝酸异山梨醇酯

硝酸异山梨醇酯（isosorbide dinitrate）硝酸异山梨醇酯的作用及作用机制与硝酸甘油相似而作用较弱，与硝酸甘油相比作用出现较慢、维持时间较久，经肝代谢后可得二个活性代谢产物，仍具有扩管及抗心绞痛作用。但剂量范围个体差异较大，不良反应较多。

硝酸戊四醇酯

硝酸戊四醇酯（pentaerythritol tetranitrate）为长效抗心绞痛药，作用比硝酸甘油弱，舌下、口服，10～30min起效，持续2～6h。

5-单硝酸异山梨醇酯

5-单硝酸异山梨醇酯（isosorbide mononitrate）为异山梨醇酯代产物，其口服生物利用度为100%，服药1h后达峰值血药浓度。t_1/2约5h，作用持续时间8h。

硝酸酯类药的比较见表25-1。

表25-1 硝酸酯类药的比较

第二节 β受体拮抗剂

本类药物众多，其代表药为普萘洛尔，具有抗心律失常、降压和抗心绞痛等较广泛的药理效应和临床应用。β受体拮抗剂虽不扩张血管，但可使心绞痛发作次数减少，硝酸甘油用量减少，运动耐力增加，心电图的缺血性变化改善，现已作为一类防治心绞痛的药物。

普萘洛尔

普萘洛尔（propranolol，心得安）

【作用与用途】

1. 主要通过阻断心脏β受体降低心肌收缩力，减慢心率，舒张期延长（心率减慢的结果）而降低心肌耗氧量。只适用于稳定型心绞痛，忌用于变异型心绞痛。

2. 心绞痛时，交感神经活性增强，心肌局部和血中儿茶酚胺含量增高，更大程度地激动β受体，使心肌收缩性加强，心率加快，心肌耗氧量明显增加，因而加重了心肌缺血缺氧。

3.  普萘洛尔能明显降低心肌耗氧量而缓解心绞痛。临床观察表明，用普萘洛尔后，对心率减慢和收缩性减弱较明显的患者，所获疗效最好。普萘洛尔抑制心肌收缩性而增大心室容积（增加前负荷），延长射血时间，而相对增加心肌耗氧量、部分抵消其降低氧耗量的有利作用，但多数患者用药后心肌总耗氧量是降低的。

4. 改善缺血区的供血，有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜。

5. 促进氧自血红蛋白的解离而增加全身组织包括心肌的供氧。

普萘洛尔可用于劳力性心绞痛，尤对伴有高血压、心律不齐者更适用。普萘洛尔不宜用于与冠状动脉痉挛有关的变异型心绞痛，因冠脉上的β受体被阻断后，α受体占优势，易致冠状动脉收缩。

【不良反应】

β受体拮抗剂因降低心肌收缩力，可使左室容积增大，射血时间延长，使心肌耗氧增加。目前主张β受体拮抗剂与硝酸酯类合用(见表25-2)，两者能协同降低耗氧量，对抗硝酸酯类引起的反射性心率加快，缩小β阻断药所致的心室容积增大和心室射血时间延长，互相取长补短。合用时用量减少，不良反应也减少。由于两类药都可降压，如血压下降过多，冠脉流量减少，对心绞痛不利。宜选用作用时间相近的药物，通常以普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用。一般宜口服给药。因剂量个体差异大，应从小剂量开始，逐渐增加剂量；停用β受体阻断药时应逐渐减量，如突然停用可导致心绞痛加剧或(和)诱发心肌梗死。对心功能不全、支气管哮喘及心动过缓者不宜应用。

表25-2 硝酸酯类、受体拮抗剂或钙拮抗剂单用和合并用药对血流动力学影响

其他可用于心绞痛的药物还有β₁选择性阻断药阿替洛尔，美托洛尔及β₁、β₂非选择性阻断药纳多洛尔，卡替洛尔等。

第三节 钙拮抗剂

钙拮抗药的品种很多，作用广泛。本类药物用于抗心绞痛的有维拉帕米(verapamil)、硝苯地平（nifedipine）、地尔硫䓬 (diltiazem)等。

【作用与用途】

1．降低心肌耗氧量钙拮抗药可使心肌收缩力减弱，心率减慢，血管平滑肌松弛，总外周阻力下降，心脏负荷减轻，从而减少心肌耗氧。

2．舒张冠状血管本类药对冠脉中较大的输送血管及小阻力血管均有扩张作用，可降低狭窄冠脉的阻力，解除痉挛，增加缺血区的灌注。此外还可增加侧支循环，改善缺血区的供血和供氧。

3．保护缺血细胞心肌缺血时，细胞膜对Ca²⁺通透性增加，使细胞内Ca²⁺积聚。细胞内Ca²⁺超负荷可损害细胞的能量代谢而促使细胞死亡。本类药通过抑制Ca²⁺内流、减轻胞内Ca²⁺超负荷的损伤作用，从而保护心肌细胞和血管内皮细胞。

4．促进内源性NO的产生与释放钙拮抗药舒张大的冠状血管的作用使血流量和血流速度增加，管壁切应力增加，促使血管内皮合成和释放NO，并弥散到内皮下的平滑肌，产生舒血管作用。

适用于各类心绞痛。对急性心肌梗死，可缩小梗死区。对曾有室上性心动过速、心房纤颤、心房扑动史的心绞痛，宜选维拉帕米、地尔硫䓬。伴高血压者，适选硝苯地平。

比较硝苯地平、维拉帕米、地尔硫䓬的疗效，硝苯地平扩张冠状动脉和外周小动脉作用强，抑制血管痉挛效果显著，对变异型心绞痛最有效，对伴高血压的心绞痛患者尤为适用。对稳定型心绞痛也有效，对急性心肌梗死能促进侧支循环，缩小梗死面积。因可引起反射性心率加快，与β受体阻断药合用可增加疗效，减少不良反应。

维拉帕米扩张冠状动脉作用较弱，对变异型心绞痛多不单独应用本药，对稳定型心绞痛有效。与β受体阻断药合用因可显著抑制心肌收缩力及传导系统，故要慎重。因对心肌收缩力、窦房结和房室结有较强的抑制作用，对伴心衰、窦缓或严重房室传导阻滞的心绞痛患者应禁用。

地尔硫䓬作用强度介于上述两药之间，对变异型、稳定型和不稳定型心绞痛都可应用。

【不良反应】维拉帕米、地尔硫䓬可抑制心肌收缩和房室传导，心功能不全、传导阻滞者可使病情加重，更不能与β受体拮抗剂合用。与地高辛合用，可因提高地高辛的血药浓度而引起地高辛中毒。

第四节 其他抗心绞痛药

卡波罗孟(carbocromen，乙氧香豆素)、吗多明(molsidomine，脉导敏)、地拉　(dilazep，克冠　)等，均有抗心肌缺血作用，可用于心绞痛的预防和治疗。

除了经典的三类抗心绞痛药物外，近年应用或正在试用于心肌缺血治疗的药物还包括血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)：可舒张冠脉血管，尤其是对由ATⅡ所致的冠脉痉挛有明显的舒张作用，可降低心脏后负荷及左室舒张末期压，使心室容积缩小，室壁张力降低，从而降低心肌氧耗，有利于心肌氧供需平衡，改善心肌缺血症状。可用于心肌缺血的长期治疗；Na⁺/H⁺交换抑制药(sodinm hydrogen exchange inhibitor，SHEI)：缺血心肌细胞内H⁺堆积促使Na⁺/H⁺交换增加，从而细胞内Na⁺浓度增加，Na⁺/Ca²⁺交换增加，导致细胞内Ca²⁺超载，心肌损伤。Na⁺/H⁺交换抑制药如阿米洛利(amiloride)、HOE694等通过抑制Na⁺/H⁺交换而抑制上述病理过程，可减轻细胞内钙超载及其损害，保护缺血心肌，是心肌缺血药物治疗的一个新领域；特异性心率减慢药：为一类选择性窦房结抑制药，通过减慢心率、降低氧耗而减轻心肌缺血损害，已试用于临床的药物有zetebradine等；改善心肌能量代谢药：可直接或间接刺激心肌葡萄糖代谢，促进葡萄糖的氧化，减少产生高能磷酸盐时的氧耗，增加缺氧心肌氧利用效能。代表药有曲美他嗪(trimetazidine)和万爽力(vasorel)。临床资料证实，两药可限制细胞内酸中毒和钠钙积聚，保护细胞收缩功能，限制氧自由基损害。与其他抗心绞痛药物不同的是，此类药不伴血流动力学改变，对心率、收缩压、心率与压力乘积无影响，对常规抗心绞痛药不能控制的心绞痛可减少发作次数，改善左室收缩与舒张功能。

【用药护理要点】

（一）用药前评估

1．用药目的缓解心绞痛，减轻发作次数。

2．掌握基本资料了解病人心绞痛发作频数、剧烈程度、疼痛部位，以及诱发原因等。通过交谈及查体，掌握病人健康状况，包括是否有高血压及高血脂等；并识别高危病人，注意病人是否低血压及应用降压药物，是否有心力衰竭及传导阻滞。

（二） 用药方法和监护

1．用药方法

（1）给药途径

硝酸酯类，舌下给药，用于预防或终止急性发作，告诉病人把药物置于舌下，直至疼痛完全缓解，不可将药物吞下。如含化1片后仍不缓解，在5min内可再含1～2片。15min内仍不缓解，表明可能有心肌梗死，应立即报告医生治疗。片剂宜装于棕色小玻璃瓶中，有效期一般为6个月，应及时更换备用。如含服药片无头胀、舌麻刺感，表明药已失效。

喷雾给药，用于预防或终止急性发作，把药液喷于口腔内，告诫病人不要把药物吸入。

口服缓释剂，用于预防发作，应将药片完整地吞服，不可嚼碎。

局部贴皮，用于预防发作，在更换前应把原来贴膜去掉。剂量大小可通过贴膜大小调整。贴片时应有间断的停药时间，如白天用，睡前揭去。

（2）注意事项

硝酸酯类不能连续长期应用，以免产生耐受。为克服耐受可采用下列措施：不宜频繁给药；采用最小剂量；采用间歇给药法，无论采用何种给药途径，如口服、舌下、静注或经皮肤，每天不用药的间歇期必须在8h以上；补充含巯基的药物，如加用卡托普利，甲巯氨酸等。

普萘洛尔有效剂量的个体差异较大，宜小量起，缓加慢减，否则会加剧心绞痛的发作，引起心肌梗塞或突然死亡，可能是长期用药后β受体数量增加（向上调节），而突然停药时对内源性儿茶酚胺的反应有所增强所致。

2. 用药监护

（1）疗效观察和评价对患者心绞痛发作次数、强度、疼痛部位、激发疼痛的因素等作记录，并进行治疗前、后比较。

（2）提高疗效及安全性措施劝告病人消除各种危险因子，如过劳、饱食、精神紧张及冷刺激。注意减肥，饮食中应降低脂肪摄人及限制热卡。加强锻炼，鼓励病人适当锻炼，包括散步、气功、太极拳、骑自行车等。进行戒烟，治疗高血压、高脂血症等疾病。

（三）急救与处理

患者突然起立，若有头晕、视力模糊，表明有体位性低血压发生，劝告病人取卧位即可。患者若出现反射性心跳加快，可合用β受体拮抗剂或维拉帕米、地尔硫䓬等钙拮抗剂。

【制剂与用法】

硝酸甘油：舌下含服，0.3～0.6mg/次,5min后可重复应用，每d量不超过2mg；口腔内喷雾吸入，1～2喷/次；贴膜外用：16mg/d，贴皮时间不超过8h；静滴，5～10mg/次，溶于5%葡萄糖注射液250～500ml中滴注。

硝酸异山梨酯：舌下含服，2.5～5mg/次；口服，5～10mg/次，2～3次/d；控释片口服：20mg/次，2次/d。

5-单硝酸异山梨酯：饭后口服，不嚼碎，20～40mg/次，2次/d。

硝酸戊四醇酯：舌下含服，20mg/次；口服：10～30mg/次，3次/d。

盐酸普萘洛尔：10mg/次，3次/d。因个体差异大应从小剂量开始，根据病情增减剂量，可增至80～240mg/d

维拉帕米：口服，40～80 mg/次，3次/d开始，维持量40mg/次，3次/d；静脉注射：5～10mg/次，于10min内注完，继以5μg/（kg•min）静滴。

硝苯地平：口服10mg/次，3次/d，也可舌下含服；缓释剂口服，10～20mg/次，2次/d；控释剂口服，20mg/次，服药间隔应在12h以上；口腔内喷雾吸入，2～4喷/次，3次/d。

盐酸地尔硫䓬：口服，30～60mg/次，3次/d，可逐渐增至0.24g/d；缓释剂口服，90～180mg/次，1次/d；静注，5～10mg/次。