第一节 强心甙

第二节 非强心甙类的正性肌力作用药

第三节 血管扩张药治疗慢性心功能不全

第四节 血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药

慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF），是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”。在血流动力学方面表现为心脏不能射出足量血液以满足全身组织的需要。心功能受几种生理因素的影响，如心收缩性，心率、前、后负荷及心肌氧耗量等。CHF时收缩性减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量增加。

近年发现CHF时既有心调节机制的变化，也有心β-肾上腺素受体信息转导系统的变化。

1．交感神经系统激活 这是CHF发病过程中早期的代偿机制，是一种快速调节。患者交感神经活性增高，血中去甲肾上腺素浓度升高，从而使心肌收缩性增高，心率加快，血管收缩以维持血压，这都起到代偿作用。久后心肌氧耗量增加，后负荷增加，心工作加重，反使病情恶化，形成恶性循环。

2．肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 这一系统对循环的调节较为缓慢。症状明显的患者血浆肾素活性升高，血中血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）含量升高。RAAS的激活将强烈收缩血管，久之也将造成恶性循环。醛固酮增多促进水肿，ATⅡ还能促进去甲肾上腺素的释放，加重发病过程。

3．精氨酸加压素分泌增加 轻症患者血中精氨酸加压素浓度已有升高，能促使外周血管收缩，既有利地维持血压，又不利地恶化病情，可能参与了CHF晚期的发病过程。

4．其他内源性调节的变化 心房排钠因子（ANF）有排钠利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性等作用。轻度、重度患者血中ANF含量增多，可能有缓解病情的功效。前列腺素E₂、I₂也是重要的内源性血管扩张物质，在CHF患者血中其浓度增高，也起到缓解发病过程的作用。内皮依赖性松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO），能明显扩张血管。实验性心衰犬体内EDRF减少。内皮素在CHF患者体内含量增多，可能参与血管收缩过程，但二者确切的发病学意义，尚待研究。

5．心细胞β₁-受体的密度下降。CHF患者心肌细胞的β₁-受体由占心肌肾上腺素受体的70％～80％降为50％，即β₁-受体下调，这是受体长期与较高浓度去甲肾上腺素相接触的结果，也是使心免受过量Ca²⁺负荷之害的一种保护机制。CHF时β₁-受体与G蛋白脱偶联，兴奋性Gs量减少，抑制性G_i量增多，同时腺苷酸环化酶活性下降，细胞内cAMP含量减少，但G蛋白和腺苷酸环化酶的变化是原发还是继发也待研究。

从上述多种调节机制和β₁-受体信息转导系统的变化来看，现较重视CHF发病中的神经内分泌因素。治疗上除用正性肌力药加强收缩性，用扩管药及利尿药降低前、后负荷外，现也注意用血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）以纠正RAAS的激活，取得较好的治疗效果。

本章将分别介绍强心甙，非甙类正性肌力作用药，血管舒张药及ACEI在CHF中的应用，利尿药则详见第二十七章。

是一类有强心作用的甙类化合物，它能选择性地作用于心肌。临床上用于治疗CHF及某些心律失常。

【来源及化学】强心甙来源于植物如紫花洋地黄和毛花洋地黄，所以又称洋地黄类（digitalis）药物。常用的有地高辛（digoxin）和洋地黄毒甙（digitoxin）。

强心甙由糖和甙元结合而成。甙元由甾核与不饱和内酯环构成，糖的部分除葡萄糖外，都是稀有的糖如洋地黄毒糖等。甾核上C_3、C₁₄、C₁₇位都有重要取代基。C₃位β构型的羟基是甾核与糖相结合的位点，脱糖后此羟基转为α构型，甙元即失去作用；C₁₄必有一个β构型羟基，缺此则甙元失效；C₁₇联结β构型的不饱和内酯环，此环若是饱和或被打开，就会减弱或取消甙元作用。

强心甙加强心肌收缩性的作用来自甙元，糖则能增强甙元的水溶性，延长其作用，一般以三糖甙作用最强。

【药理作用】

1．正性肌力作用（positive inotropic action）即加强心肌收缩性，这是选择性对心肌细胞的作用，可见于离体乳头状肌及体外培养细胞的实验中，这一作用是剂量依赖性的，对心房和心室，对正常心和已衰心都有效。

正性肌力作用表现为心肌收缩最高张力和最大缩短速率的提高，使心肌收缩有力而敏捷。这样，在前后负荷不变的条件下，心每搏作功增加，搏出量增加。

从心动周期中左心室压力与容积的关系看，也能证实这一作用，衰竭心的压力容积环明显右移上移，说明其收缩末和舒张末容积都增大，等容收缩时压力发展较慢，搏出量减少。给予强心甙后则见压力积环左移下移，舒张期压力与容积都下降，搏出量增加。

强心甙对正常人和CHF患者心都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因为强心甙对正常人还有收缩血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中，通过反射作用，强心甙已降低了交感神经活性，因而这一收缩血管作用难以发挥，使搏出量得以增加。

强心甙对心肌氧耗量的影响也随心功能状态而异。对正常心因加强收缩性而增加氧耗量，对CHF患者，因心脏原已肥厚，室壁张力也已提高，需有较多氧耗以维持较高的室壁张力。强心甙的正性肌力作用能使心体积缩小，室壁张力下降，乃使这部分氧耗降低，降低部分常超过收缩性增加所致的氧耗增加部分，因此总的氧耗有所降低。

2．负性频率作用（negative chronotropic action）即减慢窦性频率，对CHF而窦律较快者尤为明显。这一作用由强心甙增强迷走神经传出冲动所引起，也有交感神经活性反射性降低的因素参与。这主要是增敏窦弓压力感受器的结果。因CHF时感受器细胞Na⁺ -K⁺ -ATP酶活性增高，使胞内多K⁺，呈超极化，细胞敏感性降低，窦弓反射失灵，乃使交感神经及RAAS功能提高。强心甙直接抑制感受器Na⁺-K⁺ -ATP酶，敏化感受器，恢复窦弓反射。得以增强迷走神经活性，并降低交感神经活性。

减慢窦性频率对CHF患者是有利的，它使心有较好休息、获得较多的冠状动脉血液供应，又使静脉回心血量更充分而能搏出更多血液。但减慢窦性频率并非强心甙取得疗效的必要条件，临床上常在心率减慢之前或心率并不减慢的情况下，见到强心甙的治疗效果，如水肿减轻及呼吸急促的缓解等。

3．对电生理特性的影响 这些影响比较复杂，它有直接对心肌细胞和间接通过迷走神经等作用之分，还随剂量高低、不同心组织及病变情况而有不同，兹将其主要电生理作用的总效应列表如下：

治疗量强心甙加强迷走神经活性而降低窦房结自律性，因迷走神经加速K⁺外流，能增加最大舒张电位（负值更大），与阈电位距离加大，从而降低自律性。与此相反，强心甙能提高浦肯野纤维的自律性，在此迷走神经影响很小，强心甙直接抑制Na⁺ -K⁺ -ARP酶的作用发挥主要影响，结果是细胞内失K⁺，最大舒张电位减弱（负值减少），与阈电位距离缩短，从而提高自律性。

强心甙减慢房室结传导性是加强迷走神经活性减慢Ca²⁺内流的结果，慢反应电活动的房室结的除极是Ca²⁺内流所介导的。

强心甙缩短心房不应期也由迷走神经促K⁺外流所介导。缩短浦肯野纤维有效不应期是抑制Na⁺ -K⁺-ATP酶，使细胞内失K⁺，最大舒张电位减弱，除极发生在较小膜电位的结果。

4．对心电图的影响 治疗量强心甙最早引起T波变化，其幅度减小，波形压低甚至倒置，S-T段降低呈鱼钩状，随后还见P-R间期延长，反映房室传导减慢，Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室肌ERP和APD缩短。P-P间期延长则是窦性频率减慢的反映。

中毒量强心甙会引起各种心律失常，心电图也会出现相应变化。

5．对其他系统的作用 ①对血管：强心甙能使动脉压升高，外周阻力上升，此作用与交感神经、肾上腺及输出量的变化无关，说明是直接收缩血管平滑肌所致。已证明强心甙能收缩下肢、肠系膜血管及冠状血管等。正常人用药后血管阻力升高约23％，局部组织血流减少。CHF患者用药后，因交感神经活性降低，其影响超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降，心输出量及组织灌流增加，动脉压不变或略升。②对肾：CHF患者用强心甙后利尿明显，是正性肌力作用使肾血流增加所继发的。对正常人或非心性水肿患者也有轻度利尿作用，是抑制肾小管细胞Na⁺ -K⁺ -ATP酶，减少肾小管对Na⁺的再呼吸的结果。③对神经系统：中毒量可兴奋延脑极后区催吐化学感受区而引起呕吐。严重中毒时还引起中枢神经兴奋症状，如行为失常、精神失常、谵安甚至惊厥。中毒量强心甙还明显增强交感神经的活性，有中枢和外周两方面影响。这也参与了中毒量所致的心律失常的发病过程。

【正性肌力作用机制】三方面因素决定着心肌收缩过程，它们是收缩蛋白及其调节蛋白；物质化谢与能量供应；兴奋-收缩偶联的关键物质Ca²⁺。已证明强心甙对前二方面并无直接影响，却能增加兴奋时心肌细胞内Ca²⁺量，并认为这是强心甙正性肌力作用的基本机制。

从原发作用部位的亚细胞或分子结构看，强心甙只与细胞膜上Na⁺-K⁺-ATP酶相结合并抑制之。已认为Na⁺-K⁺-ATP酶就是强心甙的受体，它是一个二聚体，由α和β亚单位组成。α亚单位是催化亚单位，贯穿膜内外两侧，分子量112 000D，约含1021个氨基酸残基。β亚单位是一糖蛋白，分子量约35 000D，可能与α亚单位的稳定性有关。

现知α亚单位有8个疏水性跨膜α-螺旋段，H₁～H₈，分属于N端和C端1/3，所余中央1/3则折叠成巨大的胞溶部结构域，其中包含ATP结合水解部位501位赖氨酸，ATP水解成的磷酸则结合于369位天冬氨酸。

强心甙与酶的结合位点，曾认为在N端H₁-H₂间的胞外袢上，但未能最后确定，仅知此胞外袢能影响结合过程中的构象变化，使酶活性下降。体内条件下，治疗量强心甙抑制Na⁺-K⁺-ATP酶活性约20％，使钠泵失灵，结果是细胞内Na⁺量增多，K⁺量减少。胞内Na⁺量增多后，再通过Na⁺-Ca²⁺双向交换机制，或使Na⁺内流减少，Ca²⁺外流减少，或使Na⁺外流增加，Ca²⁺内流增加。对Ca²⁺而言，结果是细胞内Ca²⁺量增加，肌浆网摄取Ca²⁺也增加，储存增多。另也证实，细胞内Ca²⁺少量增加时，还能增强Ca²⁺离子流，使每一动作电位2相内流的Ca²⁺增多，此Ca²⁺又能促使肌浆网释放出Ca²⁺，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心甙作用下，心肌细胞内可利用的Ca²⁺量增加，使收缩加强。

在多种条件下，强心甙的正性肌力与Na⁺-K⁺-ATP酶的抑制之间显示了平行关系：如细胞内Na⁺增加，能使两种作用的发生速率都加快；细胞外K⁺增加则降低两作用的发生速率；减少细胞外K⁺使两种作用都能延长；另见强心甙对不同种类动物的这两种作用在强度上也有差异，然二种作用的差异也是相符的。这些平行关系为上述作用机制提供了有力气的支持。

中毒量强心甙严重抑制Na⁺-K⁺-ATP酶，使细胞内Na⁺、Ca²⁺大量增加，也使细胞内K⁺量明显减少，后者导致心细胞自律性增高，传导减慢，容易引起心律失常。

【体内过程】常用的地高辛和洋地黄毒甙的作用性质基本相同，但因药代动力学性状有别，使作用程度上有快慢、久暂之分。洋地黄毒甙仅在C₁₄位有一极性基团羟基，其极性低而脂溶性高，所以口服吸收率较高，原形经肾排泄较少。地高辛在C₁₂、C₁₄位各有一羟基，极性略高，所以口服吸收率略差，原形经肾排泄略多。

1．吸收 洋地黄毒甙口服吸收稳定完全，其生物利用度高达100％，地高辛生物利用度约60％～80％，个体差异显著。不同片剂产品的吸收率差异更大，变动在20％～80％之间，这与地高辛原料颗粒大小有关。颗粒小溶出度高，吸收率高，反之则低。经改进制备工艺中颗粒体积后，其生物利用度已经提高，差异缩小，中国药典规定地高辛片剂一小时的溶出度不得低于65％。强心甙口服吸收后，部分经肝与胆管排入肠道而被再吸收，形成肝肠循环。洋地黄毒甙肝肠循环较多，与其作用持久有一定关系。

2．分布 强心甙进入血液后可与血浆蛋白发生可逆性结合而分布全身。洋地黄毒甙结合较多，在肾、心、骨骼肌与血清中的浓度比为8.7∶5.4∶2.9∶1。地高辛结合较少，分布于各组织中，以肾内浓度最高，心、骨骼肌中次之。

3．代谢转化 泮地黄毒甙脂溶性较高，易进入肝细胞，代谢较多。它可经P450氧化脱糖成甙元，再在C₃位转为α构型而失效；部分在C₁₂位被羟基化转化成地高辛仍属有效，在人体中此转化约占总代谢量的8％；又有部分甙元的不饱和内酯环被氢化成饱和环而降低效应；代谢产物最终与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄。地高辛的代谢转化较少，主要被氢化成二氢地高辛，继而再被脱糖，内酯环氢化，与葡萄糖醛酸结合而经肾外排。二氢地高辛的生成有赖于肠道细菌Eubact.lentum的存在，红霉素、四环素等能抑制肠菌，减少二氢地高辛的生成，具有提高地高辛血药浓度的效应。

4．排泄 洋地黄毒甙排泄缓慢，是它作用持久的主要原因。它的代谢产物多数经肾，少量经肠道排出。少量原形物也经肾排泄。地高辛经肾小球过滤，部分也经肾小管分泌排出，每日可排出体内量的1/3。

5．影响药代动力学的因素 强心甙的小儿用量，按体重计，较成人高。地高辛维持量2岁以下儿童为0.015～0.02mg/kg，2岁以上为0.01～0.015mg/kg，因儿童排泄较多，血浆蛋白结合率较低，分布容积较大。老年人用量以少于成年人20％～30％为宜。地高辛维持量为0.125～0.2mg，因老年人肾排泄少，分布容积小，血浓较高。

肝疾患严重时会影响药的代谢和血浆蛋白结合率。但一般肝病时，洋地黄毒甙的消除并未减慢反而加快。因此时血浆蛋白减少，游离强心甙增多反多被代谢。

肾疾病时，地高辛排泄减少，其用量应根据肌酐清除率计算。洋地黄毒甙的消除则与肾功能无明显关系。

毒毛花甙K（strophantin K）含较多羟基，极性高，口服吸收仅5％，作静脉注射用。几无代谢，以原形经肾排泄。半衰期约19h，是短效药，现已少用。

【临床应用】强心甙主要用于治疗CHF和某些心律失常。

1．CHF 各种原因如心肌缺血、瓣膜病、高血压、先天性心脏病、心肌炎（风湿性、病毒性）、甲状腺机能亢进及严重贫血等所引起的CHF，都可应用强心甙。通过正性肌力作用，增加搏出量及回心血量，可以缓解动脉系统缺血和静脉系统淤血，取得对症治疗效果。但强心甙对不同原因引起的CHF，在对症治疗的效果上却有很大差别。它对瓣膜病、高血压、先天性心脏病等所引起者疗效良好。对继发于严重贫血、甲亢及维生素B₁缺乏症的CHF则疗效较差，因这些情况下，心肌能量生产已有障碍，而强心甙又不能改进能量的生产。对肺原性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎如风湿活动期的CHF，强心甙疗效也差，因为此时心肌缺氧，既有能量生产障碍，又易发生强心甙中毒，使药量也受到限制，难以发挥疗效。对心肌外机械因素引起的CHF，包括严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎，强心甙疗效更差甚至无效，因为此时左室舒张充盈受限，搏出量受限，难以缓解症状。

2．强心甙对CHF的治疗价值 近年有大规模、随机、对照、双盲的临床研究证实地高辛确能缓解或消除症状，改善血流动力学变化，提高运动耐力，加强左心室功能，效果可靠，但未能降低病死率。

对窦性节律的中、轻度CHF患者，现已肯定地高辛能增加射血分数，改善左心室功能，防止病情恶化。

现认为对有症状的心室收缩功能不全的CHF患者，地高辛疗效明确，仍是常用药物。地高辛合用利尿药是CHF的基础用药。

与其他治疗CHF的药物相比，强心甙有以下优点：它应用方便，每日口服一次即可；长期久用疗效不减；一般有效剂量毒副反应并不严重。强心甙的主要缺点是没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍。

3．心律失常 强心甙常用于治疗心房纤颤、心房扑动及阵发性室上性心动过速。

心房纤颤时，心房的过多冲动可能下传到达心室，引起心室频率过快，妨碍心排血，导致严重循环障碍，这是心房纤颤的危害所在。此时，强心甙是主要药物。用药目的不在于停止房颤而在于保护心室免受来自心房的过多冲动的影响，减少心室频率。用药后多数患者的心房纤颤并未停止，而循环障碍得以纠正。这是强心甙抑制房室传导的结果，使较多冲动不能穿透房室结下达心室而隐匿在房室结中。

心房扑动时，源于心房的冲动与房颤时相比较少较强，易于传入心室，使室率过快而难以控制，强心甙的治疗功能在于它能不均一地缩短心房不应期，引起折返激动，使心房扑动转为心房纤颤，然后再发挥治疗心房纤颤的作用。某些患者在转为房颤后，停用强心甙，有可能恢复窦性节律。因为停用强心甙就是取消它的缩短心房不应期的作用，就相对地延长不应期，可使折返冲动落入较长的不应期而停止折返，于是窦性节律得以恢复。

阵发性室上性心动过速，强心甙通过兴奋迷走神经减慢房室传导的作用，可有疗效。

【不良反应及其防治】以往用量偏高，中毒发生率接近20％，现用量减少，又常采用逐日给恒量地高辛法，故中毒率明显下降，已低于12％。

1．毒性作用的表现 较常见的有胃肠道反应，发厌食、恶心、呕吐、腹泻，应注意与强心甙用量不足心衰未受控制所致的胃肠道症状相鉴别。后者由胃肠道淤血所引起。神经系统反应有眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄等。还有黄视症、绿视症等。最严重的是心毒性反应，可出现各种心律失常，多见早见的是室性早搏，约占心反应的33％；次为房室阻滞约为18％；房室结性心动过速17％；房室结代节律12％；房性过速兼房室阻滞10％；室性过速8％；窦性停搏2％。这些心律失常由三方面毒性作用所引起：由浦肯野纤维自律性增高及迟后除极触发活动所致的异位节律的出现；房室结传导性的抑制；窦房结自律性的降低。

２．毒性作用的防治 先要明确中毒诊断，可根据心电图的变化与临床症状作出初步判断。测定强心甙的血药浓度则有重要意义。地高辛浓度在3.0ng/ml，洋地黄毒甙在45ng/ml以上可确诊为中毒。预防上应注意诱发因素如低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧等。还应警惕中毒先兆的出现，如一定次数的室性早搏、窦性心律过缓低于60次/分及色视障碍等。

解救上，对过速性心律失常者可用钾盐静脉滴注，轻者可口服。细胞外K⁺可阻止强心甙与Na⁺-K⁺-ATP酶的结合，能阻止毒性发展。苯妥英钠能控制室性早搏及心动过速而不抑制房室传导，它能与强心甙竞争性争夺Na⁺-K⁺-ATP酶而有解毒效应。利多卡因也有效。对中毒时的心动过缓或房室阻滞宜用阿托品解救。地高辛抗体的Fab片断对强心甙有强大选择性亲和力，能使强心甙自Na⁺-K⁺ -ATP酶的结合中解离出来，解救致死性中毒有明确效果。它与地高辛的结合物可经肾排泄。每毫克地高辛需用80mgFab拮抗之。

【给药方法】强心甙的传统用法分为两步，既先获足够效应而后维持之。用药先给全效量即“洋地黄化”，而后逐日给予维持量。全效量可口服地高辛首次0.5mg,4小时后再给0.5mg，对危急病例可在5分钟内缓慢静脉注射地高辛1.0mg。维持量应每日补充体内消除量，地高辛每日消除体内储存量35％，约为0.125～0.5mg.

现知逐日给恒定剂量的药物，经4～5个t_1/2后就能在血中达到稳态浓度。据此，对病情不急的CHF患者，现多采用地高辛（t_1/2为36小时）逐日给予0.25～0.375mg,经6～7天就能达到稳定的有效浓度，从而取得稳定疗效。这种给药法可明显降低中毒发生率。

强心甙的用量应做到个体化，同一患者在不同病情下，用量也应增减。当体内失钾或肾功能减退时，为避免中毒应减少用量。当感染而增加心工作负荷时，为了保持疗效，宜酌情加大用量。

【药物相互作用】许多药物干预地高辛的药代动力学变化而影响其血药浓度。消胆胺、新霉素在肠中与地高辛结合，妨碍其吸收，降低血药浓度；奎尼丁能使90％患者的地高辛血浓提高一倍，是奎尼丁自组织中置换出地高辛的结果，合并用药时宜酌减地高辛用量约30％～50％；胺碘酮、维拉帕米等也能升高地高辛的血药浓度。

现已合成一些非甙类正性肌力作用药，临床试用有效，兹择要介绍如下：

1．β-受体药 β受体部分激动剂扎莫特罗（xamoterol）有双向作用：在轻度CHF或休息时，交感神经活性较低，它发挥激动药作用；在重症或劳累激动时，交感神经活性较高，它发挥阻断药作用。临床称其能增加中、轻度CHF患者休息时的心输出量及血压，对重症患者也能缓解症状。其应用价值仍在研究中。近年用β受体阻断药美托洛尔（metoprolol）治疗特发性扩张型及冠心病CHF而收到较好效果。它能上调β受体数量，又能拮抗交感神经活性增高对CHF发病的不利影响，但并非对每一病例都有效，现仍有研究性试用。异波帕胺（ibopamine）属多巴胺类药物，部分作用是激动β受体，而增加心肌收缩性，能增加心输出量，降低外周阻力，促进利尿。治疗CHF能缓解症状，提高运动耐力，疗效与地高辛相似，有应用价值。

2．磷酸二酯酶抑制药 磷酸二酯酶PDE- Ⅲ是cAMP降解酶，抑制此酶活性将增加细胞内cAMP的含量，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，临床应用已证明PDE-Ⅲ抑制药能增加心输出量，减轻心负荷，降低心肌氧耗量，缓解CHF症状。

最先应用的PDE- Ⅲ抑制药是氨力农（amrinone），临床有效，但长期口服后约15％患者出现血小板减少，可致死亡。另有心律失常、肝功能减退。现仅供短期静脉滴注用。其代替品米力农（milrinone）抑酶作用较前者强20倍，临床应用有效，能缓解症状、提高运动耐力，不良反应较少，未见引起血小板减少。惜近称久用后疗效并不优于地高辛，反更多引起心律失常，故病死率较高，也仅供短期静脉给药用。依诺昔酮（enoximone）治疗中、重度CHF疗效与米力农相似，近也称其病死率较对照组为高，不作长期口服用。其他有待临床观察的药还有匹罗昔酮（piroximone），匹莫苯（pimobendan）,维司力农（Vesnarinone）等。后者作用机制多样，除抑制PDE- Ⅲ外，也增加细胞内Na⁺量，抑制K⁺外流，临床试用有效受到重视。

上述多种PDE- Ⅲ抑制药多数还兼有增强心肌收缩成分对Ca²⁺敏感性的作用，即不用增加细胞内Ca²⁺量也能加强收缩性。这就可避免因细胞内Ca²⁺过多而继发的心律失常、细胞损伤甚至坏死。目前正待研制具有选择性的“钙增敏药”。

治疗心绞痛和高血压的一些血管扩张药（详见第二十四章及第二十六章），自70年代以来也用于治疗CHF而收到效果。它们能缓解症状，改善血流动力学变化提高运动耐力，但多数扩血管药并不能降低病死率。药物舒张静脉（容量血管）就可减少静脉回心血量、降低前负荷，进而降低左室舒张末压、肺楔压，缓解肺充血症状。药物舒张小动脉（阻力血管）就可降低外周阻力，降低后负荷，进而改善心功能，增加心输出量，增加动脉供血，从而弥补或抵消因小动脉舒张而可能发生的血压下降与冠状动脉供血不足的不利影响。

1．硝酸酯类主要作用于静脉，降低前负荷，用药后明显减轻呼吸急促和呼吸困难。也略舒张小动脉，略降后负荷。硝酸甘油静脉滴注10μg/min，可每5～10分钟增加5～10μg/min，二硝酸异山梨醇酯也可用。

2．硝普钠能舒张静脉和小动脉，静脉注射给药后2～5分钟即见效，停药后2～15分钟即消退。用药后前、后负荷下降，对急性心肌梗塞及高血压所致CHF效果较好。静脉滴注开始12.5μg/min每5～10分钟增加5～10μg 。

3．肼屈嗪主要舒张小动脉，降低后负荷，用药后心输出量增加，血压不变或略降，不引起反射性心率加快，一般口服每日4次，每次50～75mg。

4.哌唑嗪能舒张静脉和动脉，用药后后负荷下降，心输出量增加，肺楔压也下降。对缺血性心脏病的CHF效果较好。口服首剂0.5mg,以后每6小时1mg。

5．硝苯地平舒张动脉较强，降低后负荷较为显著，能增加心输出量。由于它对受损心肌可能发生的抑制作用，一般不作CHF的常用药。

6．近年报道对Ⅱ、 Ⅲ级CHF患者以地高辛、利尿药为基础，加用肼屈嗪300mg/日和二硝酸异山梨醇酯160mg/日，发现加用二药能降低病死率，3年降低36％，左心室射血分数也增高。

众多的血管扩张治疗CHF，应根据患者血流动力学变化分别选用。例如对前负荷升高为主，肺淤血症状明显者，宜用舒张静脉的硝酸酯类。对后负荷升高为主、心输出量明显减少者，宜用舒张小动脉的肼屈嗪。多数患者，前、后负荷都有不同程度增高，则宜兼顾。

应用血管扩张药的剂量，可参考血压而定。一般以采用维持血压在12.0～13.3/6.7～8.0kPa(90～100/50～60mmHg)肺楔压2.0～2.4kPa(15～18mmHg)的剂量为宜

ACEI也属血管扩张药，因其治疗CHF效果突出，作用及机制也有特点，已不限于血管舒张作用，故另作介绍如下。

ACEI能缓解或消除CHF患者的症状，改善血流动力学变化及左室功能，提高运动耐力，逆转左室肥厚，更为突出的是ACEI确能降低病死率，有关的临床研究（多中心、随机、双盲对照）有：

1．北欧依那普利生存率研究（CONSENSUS.1987），253例Ⅳ级CHF患者，以地高辛和利尿药作阳性对照，给药组用依那普利开始2.5～5.0mg/次，2次/日，一周后增为10mg/ 次，2次/日。结果证明依那普利在12个月内降低病死率30％(对照组病死52％,依那普利组病死36％)。

2．左室功能障碍研究（SOLVD.1991）。观察依那普利对射血分数≤35％的CHF患者病死率的影响。治疗试验2569例，用药同上。结果表明在48月内依那普利降低病死率约16％；预防试验无症状者4228例，证实依那普利降低病死率约29％。

3．生存率与心室扩大试验（SAVE 1992）观察卡托普利对2231例急性心肌梗塞3～16日后、射血分数≤40％的患者的疗效，随访42个月。结果发现对照组与卡托普利组的病死率分别为25％与20％，用药组降低约20％。

ACEI治疗CHF除发挥一般血管扩张药作用外，还能防止或减轻CFH发病恶性循环中的危险因素即心室肥厚的发生。后者包括肌细胞与非肌细胞的肥大增生，伴有左室形态结构的改变和机械效能的减退。现称这一复杂过程为“构形重建（remodeling）”。此时不仅心肌损伤部位有病变，且有非损伤部位的重建，还有非肌细胞如成纤维细胞、胶原细胞、血管细胞等的增殖生成。这些肌细胞外的间质对收缩力的机机械转导与舒张后的回缩及张力的发展都很重要。间质中胶原增多，重新排列与断裂，间质纤维化，室壁硬化及偏心肥厚都将加剧收缩与舒张功能障碍。

实验发现ATⅡ能引起心肌肥厚，它能增加细胞内DNA、RNA的含量及代谢转化，也增加蛋白质合成。与此相符又发现ACEI能防止或逆转实验动物和人体由高血压所引起的心室肥厚。近知不影响血压的小量ACEI也能防止或逆转由结扎主动脉所引起的大鼠心室肥厚，说明ATⅡ引起肥厚及ACEI阻抑肥厚与它们对血压的影响无关，ATⅡ引起肥厚是一种独立的促生长作用。心肌还有局部RAAS，ATⅡ可发挥自分泌和旁分泌作用，促进细胞生长和心室肥厚。

现已明确ATⅡ能进入细胞核与染色质相互作用，随后促进DNA转录而使细胞生长，发挥生长因子样作用，这种作用又与它激活细胞核内原癌基因c-fos,c-myc有关。ATⅡ通过其受体、G蛋白、磷脂酶C及第二信使IP3、DAG系统的介导，调控胞浆Ca²⁺浓度与蛋白激酶PKC，从而激活c-fos,c-myc。有实验证明，自心肌培养液中加入ATⅡ， 可促进c-fos,c-myc的转录表达。

原癌基因是正常细胞也包括心肌细胞生长所必需的基因，它能编码细胞生长的许多调节蛋白质如多肽类生长因子及基受体与细胞信息转导系统各组分。c-fos，c-myc较为重要，能表达出“转录因子”，再促进其他基因的转录与表达，引起细胞生长增殖，包括心肌的构形重建。

心肌超负荷时，例如部分结扎大鼠主动脉后，即见心细胞中c-fos，c-myc的转录迅速升高，随后心室开始肥厚，结扎二周后，心室重量增加40％，细胞体积增加。另在离体心灌流实验中，增加灌流压也能增加c-fos，c-myc的转录与表达，随之出现心室肥厚。这说明超负荷时原癌基因的激活是心室肥厚构形重建的始动因素。

以上资料提示ATⅡ能促进心细胞生长，从而引起心室肥厚与构形重建。这样，就不难理解ACEI为何能防止和逆转CHF时的心室肥厚并能降低CHF病死率。

当然，ACEI也非完美无缺，它缓解症状较为缓慢；不良反应有低血压、肾功能下降、呛咳等，因此而停药者达17％～22％。此外应用的适应证，与其他药物联合应用等问题，也有待解决。

归纳看，CHF是多病因、多病理变化、多症状的慢性综合征，很难用一种药物治疗方案统一治疗之。当前临床应用强心甙，利尿药，新型正性肌力作用药，血管扩张药及ACEI等和它们的联合用药，已取得不同程度的疗效。今后将继续研究发病过程中体液、循环和神经内分泌及基因等方面的变化，指导探索合理的、更针对病因的药物治疗，达到进一步提高治疗效果的目的。

制剂及用法

洋地黄毒甙（digitoxin）口服0.05～0.2mg/次。极量：0.4mg/次，1mg/日。

地高辛（digoxin）一般首剂0.25～0.75mg，以后每隔6小时0.25～0.5mg直至洋地黄化，再改用维持量（0.25～0.5mg/日）。轻型慢性病例：0.5mg/日。

毒毛花甙K（strophantin K）静注0.25mg/次，0.5～1.0mg/日，极量0.5mg/次，1.0mg/日。