第一节 四环素类

第二节 氯霉素

四环素类和氯霉素的抗菌谱极广，包括革兰氏阳性和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体，故常称为广谱抗生素。

四环素类抗生素具有共同的基本母核（氢化骈四苯），仅取代基有所不同。它们是两性物质，可与碱或酸结合成盐，在碱性水溶液中易降解，在酸性水溶液中则较稳定，故临床一般用其盐酸盐。

四环素类可分为天然品与半合成品两类。天然品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素等。金霉素已被淘汰，去甲金霉素我国不生产。四环素和土霉素较常用。半合成品有多西环素和米诺环素，前者在我国较为常用。

由于抗菌谱广，口服有效，应用方便，故曾长期广用于临床。近年来由于耐药菌株日益增多，疗效不够理想，且副作用较多，其临床应用已明显减少。

【抗菌作用】抗菌谱广，对革兰阳性的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等；对革兰阴性细菌中的脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等及某些厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌）都有效。此外，对肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴原虫。对绿脓杆菌、病毒与真菌无效。

四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。其抗菌机制主要为与细菌核蛋白体30S亚单位在A位特异性结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联结，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。其次四环素类还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。

细菌对四环素类的耐药性在体外发展较慢，然本类药物之间有交叉耐药性。大肠杆菌和其他肠杆菌科细菌的耐药性主要通过耐药质粒介导，并可传递、诱导其他敏感细菌转成耐药，带耐药质粒细菌的细胞膜对四环素类药物摄入减少或泵出增加。

【体内过程】口服易吸收，但不完全，四环素吸收较土霉素好，2～4小时血药浓度可达高峰，t_1/2约为8.5小时，土霉素血药浓度较低，t_1/2为9.6小时，由于四环素类能与多价阳离子如Mg²⁺、Ca²⁺、Al3+及Fe2+等起络合作用，因而含这些离子的药物和食物均可妨碍其吸收。饭后服盐酸四环素较空腹服用时血药浓度低50％左右；铁剂可使四环素的吸收率下降约40％～90％，如需要两药合用，服药时间应相隔3小时。胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好。此外，口服四环素与土霉素吸收量有一定限度。服药量超过0.5g以上，血药浓度并不随剂量增加而提高，只增加粪便中的排泄量。

吸收后广泛分布于各组织中，并能沉积于骨及牙组织内。它们与血浆蛋白结合率约为20％～30％，因此四环素容易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及乳汁中，但不易透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度一般仅为血药浓度的1/10。四环素、土霉素主要以原形经肾小球过滤排出，故尿药浓度较高，有利于治疗尿路感染。土霉素口服排泄快，且较完全，排泄量可达60％～70％。四环素排泄量较少，约20％～30％。本类药物经肝浓缩排入胆汁，形成肝肠循环。胆汁中药物浓度为血药浓度的10～20倍。

【临床应用】四环素类临床应用范围比较广泛。对立克次体感染和斑疹伤寒、恙 虫 病以及支原体引起的肺炎有良效，为首选药物。对革兰阳性菌和阴性菌感染，百日咳、痢疾、肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道与胆道感染，可用新四环素类作次选药。

【不良反应】

1.胃肠道反应 本药口服后直接刺激而引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等症状，尤以土霉素多见，与食物同服可以减轻。

2.二重感染 正常人的口腔、鼻咽、肠道等都有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态。广谱抗生素长期应用，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内繁殖生长，造成二重感染，又称菌群交替症。多见于老幼和体质衰弱、抵抗力低的患者。此外，合并应用肾上腺皮质激素、抗代谢或抗肿瘤药物也更容易诱发二重感染。常见的二重感染有：①真菌病，致病菌以白色念珠菌最多见。表现为口腔鹅口疮、肠炎、可用抗真菌药治疗。②葡萄球菌引起的假膜性肠炎，此时葡萄球菌产生强烈的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出、剧烈腹泻、导致失水或休克等症状，有死亡危险。此种情况必须停药并口服万古霉素。

3.对骨、牙生长的影响 四环素类能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合。妊娠五个月以上的妇女服用这类抗生素，可使出生的幼儿乳牙釉质发育不全并出现黄色沉积，引起畸形或生长抑制。

4.其他 长期大量口服或静脉给予（每日超过1～2g）可造成严重肝脏损害。也能加剧原有的肾功能不全，影响氨基酸代谢而增加氮质血症。此外，四环素类抗生素还可引起药热和皮疹等过敏反应。

是土霉素的脱氧物。易溶，遇光不稳定。

【抗菌作用】抗菌谱和四环素相似。但抗菌作用强2～10倍，且对土霉素、四环素的耐药金葡菌有效。

【体内过程】脂溶性较大，因此口服吸收快而完全，分布于全身，脑脊液中浓度也较高。强力霉素的吸收不受食物的影响。药物大部经胆汁排入肠道又可再吸收，经肾小管时也可再吸收，因此t_1/2长达20小时，可维持有效血药浓度24小时以上。一般细菌性感染每日服药一次即可。药物小部分从肾排泄。大部分以结合或络合的无活性代谢产物由粪便排泄，故对肠道菌群无影响，肾功能不全时仍可使用。

【临床应用】同四环素，用于呼吸道感染如老年慢性气管炎、肺炎、麻疹肺炎，也用于泌尿道感染及胆道感染等。对肾功能不良患者的肾外感染也可使用。对产肠毒素大肠杆菌所致的腹泻也有效，但宜慎用。

【不良反应】常见胃肠道刺激性反应，如恶心、呕吐、腹泻、舌炎、口腔炎及肛门炎等，宜饭后服药。皮疹及二重感染少见。在静脉注射过程中可出现舌头麻木及口内特殊气味，个别可有呕吐。

【相互作用】多西环素与肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠等同服，可使其t_1/2缩短为7小时左右，并使血药浓度降低而影响疗效。

是长效高效的半合成四环素，其抗菌谱和四环素相近，抗菌作用为四环素类中最强，对四环素耐药的金葡菌、链球菌和大肠杆菌对本品仍敏感。

口服吸收迅速，2～3小时后血药浓度可达高峰，经尿与粪排泄量为本类药中最低者，t_1/2约为13（10～20）小时。药物在体内长时间存留于脂肪组织，给药后10天尿中仍可测出。

临床用于尿路、胃肠道、呼吸道感染、脓皮病、骨髓炎，眼耳鼻喉部感染等。此外对疟疾也有一定效果。

不良反应与其他四环类基本相同，但能引起可逆性前庭反应，包括恶心、呕吐、头昏、眼花及运动失调等，常在开始服药时出现，停药后24～48小时可消失。

是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。分子中含有氯。

【抗菌作用】氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。抗菌作用机制是与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。

各种细菌都能对氯霉素发生耐药性，其中以大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少见。细菌对氯霉素产生耐药性比较慢，可能是通过基因的逐步突变而产生的，但可自动消失。细菌也可以通过R因子的转移而获得耐药性，获得R因子的细菌能产生氯霉素乙酰转移酶（acetyltransferase）使氯霉素灭活。

【体内过程】氯霉素自肠道上部吸收，一次口服1.0g后2小时左右血中药物浓度可达到峰值（约10～13mg/L）。血浆t_1/2平均为2.5小时，6～8小时后仍然维持有效血药浓度。氯霉素广泛分布于各组织和体液中 ，脑脊液中的浓度较其他抗生素为高。氯霉素的溶解和吸收均与制剂的颗粒大小及晶型有关。肌内注射吸收较慢，血浓度较低，仅为口服同剂量的50％～70％，但维持时间较长。注射用氯霉素为琥珀酸钠盐，水中溶解度大，在组织内水解产生氯霉素。

氯霉素在体内代谢大部分是与葡萄糖醛酸相结合，其原形药及代谢物迅速经尿排出，口服量5％～15％的有效原形药经肾小球过滤而排入尿中，并能达到有效抗菌浓度，可用于治疗泌尿系统感染。肾功能不良者使用时应减量。

【临床应用】氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严格控制。可用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染。氯霉素在脑脊液中浓度较高，也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。必要时可用静脉滴注给药。

【不良反应】主要不良反应是抑制骨髓造血机能。症状有二：一为可逆的各类血细胞减少，其中粒细胞首先下降，这一反应与剂量和疗程有关。一旦发现，应及时停药，可以恢复；二是不可逆的再生障碍性贫血，虽然少见，但死亡率高。此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。可能与氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。为了防止造血系统的毒性反应，应避免滥用，应用时应勤查血象，氯霉素也可产生胃肠道反应和二重感染。此外，少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反应，但都比较轻微。新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭（灰婴综合征），这是由于他们的肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。因此，早产儿及出生两周以下新生儿应避免使用。

【应用注意】

1.开始治疗前应检查血象（白细胞、分类及网织细胞计数），随后每48小时再查一次，治疗结束还要定期检查血象，一旦出现异常，应立即停药。

2.氯霉素治疗时，对用口服降血糖药的糖尿病患者或服抗凝血药者，尤其是老年人，应分别检测血糖及凝血酶原时间，以防药效及毒性增强。

3.对肝肾功能不良，G-6PDH缺陷者、婴儿、孕妇、乳妇应慎用。

4.用药时间不宜过长，一般不超过二个月，能达到防止感染复发即可，避免重复疗程。

制剂与用法

盐酸四环素（tetracycline hydrochloride）口服：0.25～0.5g/次，3～4次/日。

盐酸土霉素（oxytetracycline hydrochloride）口服一次0.5g，3～4次/日。8岁以下小儿30～40mg/kg/日，分3～4次服用。

多西环素（doxycycline）成人首剂0.2g，以后0.1～0.2g/次，每日1次。儿童首剂4mg/kg，以后每日2～4mg/kg，每日1次。

米诺环素（minocycline）首剂0.2g，以后0.1g，每12小时1次。

氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）口服1.5g/次，每日4次，氯霉素肌注、静注或静滴0.5或1g，每12小时1次。

琥珀氯霉素（chlamphenicol sodium succinate）注射剂：0.69（相当氯霉素0.5g），成人1～2g/日，分2～4次肌注或静滴，儿童每日25～50mg/kg，分二次静滴。