第一节 抗真菌药

第二节 抗病毒药

真菌感染可分为浅部和深部感染两类。前者常由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，发病率高，治疗药物有灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪康唑和克霉唑。深部感染常由白色念珠菌和新型隐球菌引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，发病率虽低，但危害性大，常可危及生命，治疗药物有两性霉素B及咪唑类抗真菌药等。

一、灰黄霉素

灰黄霉素（griseofulvin）为抗浅表真菌抗生素。

【抗菌作用】对各种皮肤癣菌（表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属）有较强的抑制作用，但对深部真菌和细菌无效。其化学结构类似鸟嘌呤，故能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，从而干扰真菌核酸合成，抑制其生长。

【体内过程】口服易吸收，吸收量与颗粒大小有关，极微颗粒（2.7μm）比细颗粒(10μm)吸收完全，t_1/2约14小时.油脂食物能促进药物吸收。吸收后，分布全身，以脂肪、皮肤、毛发等组织含量较高，能掺入并贮存在皮肤角质层和新生的毛发、指（趾）甲角质部分。大部分在肝代谢为6-去甲基灰黄霉素而灭活。原形药自尿排泄不足1％，约16％-36％随粪便排泄。

【临床应用】主要用于治疗上述真菌所致的头癣、体癣、股癣、甲癣等。与巴比妥类药（酶诱导剂）合用可加速在肝灭活，减弱药效；本品可促进抗凝药代谢，使后者的作用降低，故不宜与上述药物合用。

【不良反应】常见有恶心、腹泻、皮疹、头痛、白细胞减少等。

二、两性霉素B

两性霉素B（amphotericin B）是多烯类抗深部真菌药。国产庐山霉素与本药是同一物质。

【抗菌作用】对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及组织胞浆菌等，有强大抑制作用，高浓度有杀菌作用。它能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏而致死。细菌的细胞膜不含固醇类物质，故本品对细菌无效。

【体内过程】口服、肌内注射均难吸收，一次静脉滴注，有效浓度可维持24小时以上。它不易透过血脑屏障，体内消除缓慢，每日约2％～5％以原形从尿排出，停药2周后仍可从尿中检出。血浆t_1/2约24小时。

【临床应用】主要用于治疗全身性深部真菌感染。治疗真菌性脑膜炎时，需加用小剂量鞘内注射，其疗效良好。

【不良反应】静脉滴注不良反应较多，最常见的是滴注开始或滴注后数小时可发生寒战、高热、头痛、恶心和呕吐。其肾毒性呈剂量依赖性，约80％患者发生氮血症，与氨基甙类、环孢素合用肾毒性增加。应用时应注意：①静脉滴注液应新鲜配制，滴注前常需给病人服用解热镇痛药和抗组织胺药，滴注液中加生理量的氢化可的松或地塞米松可以减轻反应。②定期作用血钾、血尿常规、肝肾功能和心电图检查。

三、制霉菌素

制霉菌素（nystatin）也属多烯抗真菌药，其体内过程和抗菌作用与两性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用。口服用于防治消化道念珠菌病，局部用药对口腔、皮肤、阴道念珠菌病有效。较大剂量口服可致恶心、呕吐、腹泻。局部用药刺激性小，个别阴道用药可见白带增多。

四、咪唑类抗真菌药

咪唑类（imidazoles）为合成的抗真菌药。抗菌作用与两性霉素相似，它能选择性抑制真菌细胞色素P-450依赖性的14-α-去甲基酶，使14-α-甲基固醇蓄积，细胞膜麦角固醇不能合成，使细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡。本类药物在肝脏代谢，主要经胆汁排出，在肾功能不全时不需改变剂量。主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等 。

1．克霉唑（clotrimazole）对大多数真菌具有抗菌作用，对深部真菌作用不及两性霉素B。口服吸收差，一次服3g的血药峰浓度仅1.29mg/L，t_1/2为3.5～5.5小时。连续给药由于肝药酶诱导作用可使血药浓度降低。不良反应多见，目前仅局部用于治疗浅部真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染。

2．咪康唑（miconazole）抗菌谱和抗菌力与克霉唑基本相同。口服吸收差，生物利用度约25％～30％，且不易透过血脑屏障，t_1/2约24小时。静脉给药用于治疗多种深部真菌病。在两性霉素B不能耐受时，作为替代药。局部用药治疗皮肤粘膜真菌感染，疗效优于克霉唑和制霉菌素。静脉给药可致血栓静脉炎，此外，还有恶心、呕吐、过敏反应等。临床应用的具体剂量应随病原真菌而异。

3．酮康唑（ketoconazole）是广谱抗真菌药。对念珠菌和表浅癣菌有强大抗菌力。口服易吸收，血浆蛋白结合率达80％以上，不易透过血脑屏障，血浆t_1/2为7～8小时。口服治疗多种浅部真菌病的疗效至少相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B和咪康唑。酮康唑在酸性溶液中溶解吸收，因此不能与抗酸药、胆碱受体阻断药及H2受体阻断药同服，必要时至少相隔2小时。老年人胃酸缺乏，应将药片溶于4ml的稀盐酸中服下。不良反应有胃肠道反应，血清转氨酶升同，偶有严重肝毒性及过敏反应等。

4．氟康唑（fluconazole）广谱抗真菌药，抗菌谱与酮康唑相近似，体外抗真菌作用不及酮康唑，但其体内抗真菌作用比酮康唑强10-20倍。口服吸收后，生物利用度达90％，口服150mg于1.5～2.0小时达峰浓度3.8mg/L，蛋白结合率低，体内分布广，可渗入脑脊液，体内代谢甚少，约63％以原形由尿排出，血浆t_1/2约30小时。本品可供口服及注射用。主要用于念珠菌病与隐球菌病。不良反应在本类药中最低，有轻度消化系统反应，过敏反应，头痛、头晕、失眠。

五、氟胞嘧啶

氟胞嘧啶（flurocytosine）对隐球菌、念珠菌和拟酵母菌等具有较高的抗菌活性，对着色真菌、少数曲菌有一定抗菌活性，对其他真菌和细菌作用均差。本品为抑菌剂，高浓度时具有杀菌作用，作用机制为药物通过真菌细胞的渗透系统进入细胞内，转换为氟尿嘧啶，替代尿嘧啶进入真菌的DNA中，从而阻断核酸合成。本品口服吸收良好，3～4小时血浓度达峰值，血中t_1/2为8～12小时，可透过血脑屏障。临床上用于念珠菌和隐球菌感染，单用效果不如两性霉素B，且易产生耐药性，与两性霉素合用本品进入真菌细胞增多发挥协同作用。不良反应有胃肠道反应，一过性转氨酶升高，碱性磷酸酶升高，白细胞、血小板减少。

病毒寄生于宿主细胞内，依赖宿主细胞代谢系统进行增殖复制。在病毒基因提供的遗传信息调控下合成病毒核酸和蛋白质，然后在胞浆内装配为成熟的感染性病毒体，以各种方式自细胞释出而感染其他细胞。

抗病毒感染的途径很多，如直接抑制或杀灭病毒、干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等。常用抗病毒药有：

一、金刚烷胺

金刚烷胺（amantadine）能特异性地抑制甲型流感病毒，干扰RNA病毒穿入宿主细胞，它还能抑制病毒脱壳及核酸的释放，可用于甲型流感的防治，但对乙型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和单纯疱疹病毒（HSV）无效。它还能抗震颤麻痹（见第十六章）。口服易吸收，在体内不被代谢，约90％以原形自尿排出，血浆t_1/2约12～17小时。不良反应有厌食、恶心、头痛、眩晕、失眠、共济失调等。

二、碘苷

碘苷（idoxuridine）又名疱疹净，竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生长，对RNA病毒无效。本品全身应用毒性大，临床仅限于局部用药，以治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染，对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好，对慢性溃疡性实质层疱疹性角膜炎疗效很差，对疱疹性角膜虹膜炎无效。局部反应有痛、痒，结膜炎和水肿等。

三、阿昔洛韦

阿昔洛韦（acyclovir）又名无环鸟苷，是核苷类抗DNA病毒药。抗疱疹病毒作用比碘苷强10倍，比阿糖腺苷强160倍。对乙型肝炎病毒也有一定作用。对牛痘病毒和RNA病毒无效。它在感染细胞内经病毒胸苷激酶和细胞激酶催化，生成三磷酸无环鸟苷，抑制病毒DNA多聚酶。口服吸收差，生物利用度为15％～30％，血浆t_1/2约3小时。血浆蛋白结合率很低，易透过生物膜。药物部分经肝代谢，主要以原型自肾排出。本品适用于HSV所致的各种感染，带状疱疹，EB病毒，艾滋病患者并发水痘带状疱疹等，局部滴眼治疗单纯性疱疹性角膜炎或用霜剂治疗带状疱疹等疗效均佳，不良反应较少。

四、阿糖腺苷

阿糖腺苷（adenine arabinoside,Ara～A）为核苷类抗DNA病毒药，能抑制DNA复制，对疱疹病毒与痘病毒均有作用。静脉滴注t_1/2为3～4小时，脑脊液中药物浓度约为血药浓度的35％，主要经肾排出。临床用于治疗HSV脑炎、角膜炎、新生儿单纯疱疹，艾滋病患者合并带状疱疹等 。静滴可出现消化道反应及血栓静脉炎。偶见血清转氨酶升高。

五、利巴韦林

利巴韦林（ribavirin）又名病毒唑（virazole），为核苷、次黄嘌呤核苷类似物，能抑制病毒核酸的合成，具广谱抗病毒性能，对RNA和DNA病毒均有抑制作用。对甲、乙型流感病毒、腺病毒肺炎、甲型肝炎、疱疹、麻疹等均有防治作用。口服吸收良好，1～1.5小时后血药浓度达到峰值,t_1/2为20小时,主要由肾排出。

制 剂 及 用 法

灰黄霉素（griseofulvin）成人500～600mg/日，儿童10～15mg/kg/日，分2～4次口服。滴丸（固体分散物），剂量减半。疗程10～14日。

两性霉素B（amphotericin B）静脉滴注时溶于5％葡萄糖液中，稀释为0.1mg/ml，必要时可在滴注液中加入地塞米松。成人与儿童剂量均按体重计算.从0.1mg/kg/日开始，逐渐增至1mg/kg/日为止，可每日或隔日给药1次，药液宜避光缓慢滴入。鞘内注射:首次0.1～0.2mg，渐增至0.5～1.0mg/次，浓度不超过0.3mg/ml，应与地塞米松合用。

制霉菌素（nystatin）成人50万～100万单位/次，4次/日，儿童酌减。此外，尚有软膏、阴道栓剂、混悬剂供局部用。

克霉唑（clotrimazole）成人0.5～1.0g/次，3次/日；儿童20～60mg/kg/日，分3次服。软膏、栓剂、霜剂可供外用。

咪康唑（miconazole）成人静脉滴注200～400mg，每8小时1次，最大剂量不宜超过每日30mg/kg或2g。药物稀释于生理盐水或5％葡萄糖液200ml中，于30～60分钟内静脉滴注。鞘内注射成人最大量每次为20mg。

酮康唑（ketoconazole）成人200mg/次，1次/日，必要时剂量可加大至600mg/次/日。疗程根据真菌感染的性质而定，可达5～6月以上。儿童15kg以下20mg/次，3次/日；15～30kg为100mg/次，1次/日。

氟康唑（fluconazole）胶囊剂（或片剂）50、100、150mg/粒，每日1次，每次50或100mg，必要时150或300mg/日。注射剂100mg/50ml静滴，100～200mg/日。

氟胞嘧啶（flurocytosine）片剂，每片250mg、500mg，每日100～150mg/kg，分3～4次服，疗程自数周至数月。

盐酸金刚烷胺（amantadine hydrochloride）成人早、晚各服1次，0.1g/次。儿童酌减，可连用3～5日，至多不超过10日。

碘苷(idoxuridine，疱疹净)治疗疱疹性角膜炎:白天每小时滴眼1次，夜间2小时1次，症状显著改善后，改为白天每2小时1次，夜间4小时一次。

阿昔洛韦(acyclovir，无环鸟苷)成人口服每次200mg，每4小时1次，静滴，每次5mg/kg，加入输液中，1小时内滴完，每8小时1次，疗程7天。另有眼膏、霜剂供外用。

利巴韦林（ribavirin，病毒唑）口服0.8～1.0g/日，分3～4次服用，肌注或静脉滴注每支100mg/kg/日，分三次给予，静滴宜缓慢。滴眼液为0.1％，滴鼻液为0.5％。