第一节 雌激素类药及抗雌激素类药

第二节 孕激素类药

第三节 雄激素类药和同化激素类药

第四节 避孕药

【来源】卵巢分泌的雌激素（estrogens）主要是雌二醇（estradiol）。从孕妇尿提出的雌酮（estrone）和雌三醇（estriol）等，多为雌二醇的代谢产物。雌二醇是传统的雌激素类药物，近年来以雌二醇为母体，人工合成许多高效的衍生物，如炔雌醇（ethinyl estradiol）、炔雌醚（quinestrol）及戊酸雌二醇（estradiol valerate）等。此外，也曾合成一些结构较简单的具有雌激素样作用的制剂，如已烯雌酚（diaethylstilbestrol ；乙菧酚，stilbestrol），它虽非甾体，但据其立体结构也可将它看作为断裂的甾体结构。

【体内过程】天然雌激素如雌二醇可经消化道吸收，但易在肝破坏，故口服效果远较注射为差。在血液中大部分与性激素结合球蛋白结合，也可与白蛋白非特异性地结合。部分以葡萄糖醛酸及硫酸结合的形式从肾脏排出，也有部分从胆道排泄并形成肝肠循环。人工合成的炔雌醇、炔雌醚或已烯雌酚等在肝内破坏较慢，口服效果好，作用较持久。油溶液制剂或与脂肪酸化合成酯，作肌内注射，可以延缓吸收，延长其作用时间。炔雌醚在体内可贮存于脂肪组织中，口服一剂作用可维持7～10天。

【生理及药理作用】

1.对未成年女性，雌激素能促使女性第二性征和性器官发育成熟。如子宫发育、乳腺腺管增生及脂肪分布变化等。

2.对成年妇女，除保持女性性征外，并参与形成月经周期。它使子宫内膜增殖变厚（增殖期变化），并在黄体酮的协同作用下，使子宫内膜进而转变为分泌期（见图33-1）状态，提高子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。同时使阴道上皮增生，浅表层细胞发生角化。

3.较大剂量时，可作用于下丘脑-垂体系统，抑制GnRH的分泌，发挥抗排卵作用。并能抑制乳汁分泌，是在乳腺水平干扰催乳素的作用所致。此外还有对抗雄激素的作用。

4.在代谢方面，有轻度水、钠潴留作用。能增加骨骼钙盐沉积，加速骨骺闭合。大剂量可使甘油三酯和磷脂升高而胆固醇降低，也使糖耐量降低。尚有促进凝血作用。

【临床应用】

1.绝经期综合征 绝经期综合征是更年期妇女因雌激素分泌减少，而垂体促性腺激素分泌增多，造成内分泌平衡失调的现象。雌激素可抑制垂体促性腺激素的分泌从而减轻各种症状。绝经期和老年性骨质疏松症可用雌激素与雄激素合并治疗。

除绝经期综合征外，老年性阴道炎及女阴干枯症等，局部用药也能奏效。

2.卵巢功能不全和闭经 原发性或继发性卵巢功能低下患者以雌激素替代治疗，可促进外生殖器、子宫及第二性征的发育。与孕激素类合用，可产生人工月经周期。

3.功能性子宫出血 可用雌激素促进子宫内膜增生，修复出血创面，也可适当配伍孕激素，以调整月经周期。

4.乳房胀痛 部分妇女停止授乳后可发生乳房胀痛，可用大剂量雌激素制剂抑制乳汁分泌，克服胀痛，俗称回奶。由于此时垂体分泌的催乳素并不减少，故认为大剂量雌激素类抑制泌乳主要是在乳腺水平干扰催乳素的作用。

5.晚期乳腺癌 绝经五年以上的乳腺癌可用雌激素制剂治疗，缓解率可达40％左右。但绝经期以前的患者禁用，因这时反可能促进肿瘤的生长。

6.前列腺癌 大剂量雌激素类可使症状改善，肿瘤病灶退化。这是其抑制垂体促性腺激素分泌，使睾丸萎缩而抑制雄激素的产生所致，也有抗雄激素的作用参与。

7.痤疮 青春期痤疮是由于雄激素分泌过多所致，故可用雌激素类治疗。

8.避孕（见本章第四节）

【不良反应及应用注意】

1.常见恶心、食欲不振，早晨较多见。如从小剂量开始，逐渐增加剂量可减轻反应；反应发生后减少剂量也可减轻反应；注射剂此种反应较轻。

2.长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血，故有子宫出血倾向者及子宫内膜炎患者慎用。

3.肿瘤患者（前列腺癌和绝经期后乳腺癌除外）不用。本药在肝灭活，并可能引起胆汁郁积性黄疸，故肝功能不良者慎用。

为三苯乙烯衍生物，与已烯雌酚的化学结构相似。

本品有较弱的雌激素活性，能与雌激素受体结合，发挥竞争性拮抗雌激素的作用。它能促进人的垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱使排卵；这可能是因阻断下丘脑的雌激素受体，从而消除雌二醇的负反馈性抑制。用于不孕症和闭经，乳房纤维囊性疾病和晚期乳癌等。连续服用大剂量可引起卵巢肥大，故卵巢囊肿患者禁用。

【来源】孕激素（progestogens）主要由卵巢黄体分泌，妊娠3～4个月后，黄体逐渐萎缩而由胎盘分泌代之，直至分娩。在近排卵期的卵巢及肾上腺皮质中也有一定量的孕激素产生。自黄体分离出的天然孕激素为黄体酮（孕酮，progesterone）含量很低。临床应用的是人工合成品及其衍生物。

【分类】孕激素类按化学结构可分为两大类：

1.17α-羟孕酮类 从黄体酮衍生而得。如醋酸甲羟孕酮（醋酸甲孕酮，安宫黄体酮，medroxyprogesterone acetate）、甲地孕酮（megestrol）、氯地孕酮（chlormadinone）和羟孕酮已酸酯（17α-hydroxyprogesterone caproate）。

2.19-去甲睾丸酮类 从妊娠素衍生而得。如炔诺酮（norethisterone, norethindrone, norlutin）、双醋炔诺醇（etynodiol diacetate）、炔诺孕酮（18甲基炔诺酮，甲基炔诺酮，norgestrel）等。

【体内过程】黄体酮口服后在胃肠及肝迅速破坏，效果差，故采用注射给药。血浆中的黄体酮大部分与蛋白结合，游离的仅占3％。其代谢产物主要与葡萄糖醛酸结合，从肾排出，人工合成的炔诺酮、甲地孕酮等作用较强，在肝破坏较慢，可以口服，是避孕药的主要成分。油溶液肌内注射可发挥长效作用。

【生理及药理作用】

1.生殖系统

（1）当月经后期，在雌激素作用的基础上，使子宫内膜继续增厚、充血、腺体增生并分支，由增殖期转为分泌期，有利于孕卵的着床和胚胎发育。

（2）抑制子宫的收缩，并降低子宫对缩宫素的敏感性。

（3）一定剂量可抑制垂体前叶LH的分泌，从而抑制卵巢的排卵过程。

（4）可促使乳腺腺泡发育，为哺乳作准备。

2.代谢 竞争性地对抗醛固酮，从而促进Na⁺和Cl-的排泄并利尿。

3.升温作用 有轻度升高体温作用，使月经周期的黄体相基础体温较高。

【临床应用】

1.功能性子宫出血 因黄体功能不足。所致子宫内膜不规则的成熟与脱落而引起子宫出血时，应用孕激素类可使子宫内膜协调一致地转为分泌期，故可维持正常的月经。

2.痛经和子宫内膜异位症 可抑制排卵并减轻子宫痉挛性收缩从而止痛，也可使异位的子宫内膜退化。与雌激素制剂合用，疗效更好。

3.先兆流产与习惯性流产 由于黄体功能不足所致的先兆流产与习惯性流产，孕激素类有时可以安胎，但对习惯性流产，疗效不确实。19-去甲睾酮类具雄激素作用，可使女性胎儿男性化，故不宜采用，黄体酮有时也可能引起生殖性畸形，须注意。

4.子宫内膜腺癌、前列腺肥大或癌症（见第四十九章）。

【不良反应】不良反应较少，偶见头晕、恶心及乳房胀痛等。长期应用可引起子宫内膜萎缩，月经量减少，并易发阴道真菌感染。19-去甲睾酮类大剂量时可致肝功能障碍。

【来源】天然雄激素（androgens）主要是睾丸间质细胞分泌的睾酮（睾丸素，testosteron0一些新衍生物，临床常用的为甲睾酮（android；甲基睾丸素，methyltestosterone）、丙酸睾酮（andronate；丙酸睾丸素，testosterone propionate）和苯乙酸睾酮（苯乙酸睾丸素，testosterone phenylacetate）。

睾酮 甲睾酮
雄激素类的化学结构

【体内过程】睾酮口服易吸收，但在肝被迅速破坏，因此口服无效。大部分与蛋白结合。代谢物与葡萄糖醛酸或硫酸结合失去活性，经尿排泄。也可作成片剂植于皮下，吸收缓慢，作用可长达6周。睾酮的酯类化合物极性较低，溶于油液中肌内注射后，吸收缓慢，持续时间也较长，例如丙酸睾酮一次肌内注射可维持2～4天。甲睾酮不易被肝脏破坏，口服有效。也可舌下给药。

【生理及药理作用】

1.生殖系统 促进男性性征和生殖器官发育，并保持其成熟状态。睾酮还可抑制垂体前叶分泌促性腺激素（负反馈），对女性可减少雌激素分泌。尚有抗雌激素作用。

2.同化作用 雄激素能明显地促进蛋白质合成（同化作用），减少氨基酸分解（异化作用），使肌肉增长，体重增加，降低氮质血症，同时出现水、钠、钙、磷潴留现象。

3.骨髓造血功能 在骨髓功能低下时，大剂量雄激素可促进细胞生长。是促进肾脏分泌促红细胞生成素所致，也可能是直接刺激骨髓造血功能。

【临床应用】

1.睾丸功能不全 无睾症或类无睾症（睾丸功能不全）时，作替代疗法。

2.功能性子宫出血 利用其抗雌激素作用使子宫平滑肌及其血管收缩，内膜萎缩而止血。对严重出血病例，可用已烯雌酚、黄体酮和丙酸睾酮等三种混合物作注射，以收止血之效，停药后则出现撤退性出血。

3.晚期乳腺癌 对晚期乳腺癌或乳腺癌转移者，采用雄激素治疗可使部分病例的病情得到缓解。这可能与其抗雌激素作用有关，也可能通过抑制垂体促性腺激素的分泌，减少卵巢分泌雌激素。此外，雄激素尚有抗催乳素刺激乳腺癌的作用。治疗效果与癌细胞中雌激素受体含量有关，受体浓度高者，疗效较好。

4.再生障碍性贫血及其他贫血 用丙酸睾酮或甲睾酮可使骨髓机能改善。

【不良反应】

1.如长期应用于女性病人可能引起痤疮、多毛、声音变粗、闭经、乳腺退化、性欲改变等男性化现象。发现此现象应立即停药。

2.多数雄激素均能干扰肝内毛细胆管的排泄功能，引起胆汁郁积性黄疸。应用时若发现黄疸或肝功能障碍时，则应停药。

【禁忌证及应用注意】对孕妇及前列腺癌病人禁用。因有水、钠潴留作用，对肾炎、肾病综合征、肝功能不良、高血压及心力衰竭病人也应慎用。

临床应用雄性激素虽有较强的同化作用，但用于女性或非性腺功能不全的男性，常可出现雄激素作用，从而限制了它的临床应用；因此，合成了同化作用较好，而雄激素样作用较弱的睾酮的衍生物，即同化激素（anabolic steroids），如南诺龙（苯丙酸诺龙，nandrolone phenylpropionate）、司坦唑（stanozolol，康力龙）及美雄酮（methandienone，去氢甲基睾丸素）等。

本类药物主要用于蛋白质同化或吸收不足，以及蛋白质分解亢进或损失过多等情况；如严重烧伤、手术后慢性消耗性疾病、老年骨质疏松和肿瘤恶液质等病人。服用时应同时增加食物中的蛋白质成分。是体育竞赛的一类违禁药。

长期应用可引起水钠潴留及女性轻微男性化现象。有时引起肝内毛细胆管胆汁郁积而发生黄疸。肾炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕妇及前列腺癌病人禁用。

使用避孕药是计划生育的一项重要措施。

生殖过程是一个复杂的生理过程，包括精子和卵子的形成与成熟、排卵、受精、着床以及胚胎发育等多个环节，阻断其中任何一个环节都可以达到避孕和终止妊娠的目的。这些环节多发生在女性体内，这使女性避孕药较男性避孕药发展为快。

与其他药物比较，避孕药有下列几个特点：①应用广，例如女用口服避孕药在目前全世界有数千万人使用；②服药时间长，可达10年以上；③对于安全度要求特别高；④一般药物的疗效达到70％～80％已算不错，避孕药则远非如此，目前应用的避孕药虽尚未能达到100％的疗效，但总要接近99％才算满意。

【药理作用】现应用的女性避孕药以此类为主。它们由不同类型的雌激素和孕激素类组成，主要避孕作用是抑制排卵。一般认为雌激素通过负反馈机制抑制下丘脑GnRH的释放，从而减少FSH分泌，使卵泡的生长成熟过程受到抑制，同时孕激素又抑制LH释放，两者协同作用而抑制排卵。动物实验证明，甾体避孕药的抗排卵作用可被外源性促性腺激素所防止，此结果支持上述说法。如按规定用药，用药期间避孕效果可达99％以上。停药后，垂体前叶产生和释放FSH和LH以及卵巢排卵功能都可以很快恢复。

除以上作用外，此类药物还可干扰生殖过程的其他环节，例如：可能使子宫内膜的正常增殖受到抑制，腺体少而内膜萎缩，因此不适宜受精卵的着床；还可能影响子宫和输卵管制的正常活动，改变受精卵在输卵管的运行速度，以致受精卵不能适时地到达子宫。此外，宫颈粘液变得更粘稠，使精子不易进入子宫腔等。

【分类及用途】

1.短效口服避孕药 如复方炔诺酮片、复方甲地孕酮片及复方炔诺孕酮片等（其成分见表33-1）。从月经周期第5天开始，每晚服药1片，连服22天，不能间断。一般于停药后2～4天就可以发生撤退性出血，形成人工月经周期。下次服药仍从月经来潮第5天开始。如停药7天仍未来月经，则应立即开始服下一周期的药物。偶尔漏服时，应于24小时内补服一片。

2.长效口服避孕药 是以长效雌激素类药物炔雌醚与不同孕激素类如炔诺孕酮或氯地孕酮等配伍而成的复方片剂。每月服一次，成功率为98.3％。服法是从月经来潮当天算起，第5天服一片，最初两次间隔20天，以后每月服一次，每次一片。

3.长效注射避孕药 如复方已酸孕酮注射液（即避孕针1号），第一次于月经周期的第5日深部肌内注射2支，以后每隔28日或于每次月经周期的第11～12天注射一次，每次1支。注射后一般于14天左右月经来潮。如发生闭经，仍应按期给药，不能间断。

4.埋植剂 以已内酮小管（约φ2mm×30mm）装入炔诺孕酮70mg，形成棒状物，植入臂内侧或左肩胛部皮下。

5.多相片剂 为了使服用者的激素水平近似月经周期水平并减少月经期间出血的发生率，可将避孕药制成多相片剂，如炔诺酮双相片、三相片和炔诺孕酮三相片。双相片是开始10天每日服一片含炔诺酮0.5mg和炔雌醇0.035mg的片剂，后11天每日服一片含炔诺酮1mg和炔雌醇0.035mg的片剂，这种服用法，很少发生突破性出血，是其优点。三相片则分为开始7天每日服一片含炔诺酮0.5mg和炔雌醇0.035mg的片剂，中期7天，每日服用一片含炔诺酮0.75mg和炔雌醇0.035mg的片剂，最后7天每日服用一片含炔诺酮1mg和炔雌醇0.035mg的片剂，其效果较双相片更佳。炔诺孕酮三相片则为开始6天每日服用一片含炔诺孕酮0.05mg和炔雌醇0.03mg的片剂，中期5天每日服用一片含炔诺孕酮0.075mg和炔雌醇0.04mg的片剂，后10天每日服用一片含炔诺孕酮0.125mg和炔雌醇0.03mg的片剂，这种服法更符合人体内源性激素的变化规律，临床效果更好。

【不良反应】

1.类早孕反应 少数妇女在用药初期可出现轻微的类早孕反应，如恶心、呕吐及择食等。一般坚持用药2～3个月后可减轻或消失。

2.子宫不规则出血 较常见于用药后最初几个周期中，如出现不规则出血，可加服炔雌醇。

3.闭经 约有1％～2％服药妇女发生闭经，有不正常月经史者较易发生。如连续两个月闭经，应予停药。

4.乳汁减少 少数哺乳妇女乳汁减少。长效口服避孕药可通过乳汁影响乳儿，使其乳房肿大。

5.凝血功能亢进 国外报道本类药物可诱发血栓性静脉炎、肺栓塞或脑血管栓塞等。国内虽尚未见报道，但仍应注意。

6.其他 可能出现座疮、皮肤色素沉着，个别人可能血压升高。

【禁忌证及应用注意】充血性心力衰竭或有其他水肿倾向者慎用。急慢性肝病及糖尿病需用胰岛素治疗者不宜用。对长期用药是否会增加肿瘤发病率的问题，各家报道不一，但仍应注意，如长时用药过程中出现乳房肿块，应立即停药。宫颈癌患者禁用。

此类药物也称探亲避孕药，主要使子宫内膜发生各种功能和形态变化，使之不利于孕卵着床。我国多用大剂量炔诺酮（5mg/次）或甲地孕酮（2mg/片）；此外还研制成一种新型抗着床药双炔失碳酯（anorethidrane   dipropionate，53抗孕片）。本类药物主要优点是应用不受月经周期的限制，无论在排卵前、排卵期或排卵后服用，都可影响孕卵着床。一般于同居当晚或事后服用。同居14日以内必须连服14片，如超过14日，应接服Ⅰ号或Ⅱ号口服避孕药。

是棉花根、茎和种子中所含的一种黄色酚类物质。其作用部位在睾丸细精管的生精上皮，可使精子数量减少，直至无精子。停药后可逐渐恢复。经健康男子试用，每天20mg，连服两个月即可达节育标准，有效率达90％以上。

不良反应有乏力、食欲减退、恶心、呕吐、心悸及肝功能改变等。服药者如发生低血钾肌无力症状，应加处理。

制剂及用法

苯甲酸雌二醇（estradiol  benzoate）肌内注射，1～2mg/次，2～3次/周。

已烯雌酚（diethylstilbestrol） 用于卵巢功能不全、垂体功能异常的闭经或绝经期综合征：一日量不超过0.25mg；用于人工周期，口服0.25mg/日，连服20日，待月经后再服，用法同前，共3周；或先用已烯雌酚1mg/次，每晚1次，连用22天，于服药后第16日开始肌内注射黄体酮10mg，共5日。阴道栓剂：0.1～0.5mg/粒。

炔雌醇（乙炔雌二醇，ethinylestradiol） 作用比已烯雌酚强，用量为后者的1/20。

黄体酮（progesterone） 肌内注射。先兆流产或习惯性流产：10～20mg/日。检查闭经的原因：10mg/日，共3～5日，停药后2～3日若见子宫出血，说明闭经并非由于妊娠。

醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone  acetate）口服，2～10mg/日。

枸橼酸氯米芬（clomifene  citrate） 促排卵，口服，50mg/次，1次/日，连服5日。

甲地孕酮醋酸酯（megestrol  acetate） 口服，2～4mg/次，1次/日。

炔诺酮（norethisterone） 口服，1.25～5mg/次，1次/日。

丙酸睾酮（testosterone  propionate） 肌内注射，10～50mg/日，1～3次/周。

甲睾酮（methyltestosterone） 舌下给药或口服，5～10mg/次，1～2次/日。

苯乙酸睾酮（testosterone phenylacetate）肌内注射。效力较丙酸睾酮强而持久，故称长效睾酮。10～25mg/次，2～3次/周。

睾酮小片  75mg/片，每6周植入皮下1片。用于无睾症等作补充（代替）疗法。

南诺龙（nandrolone  phenylpropionate）肌内注射，25mg/次，1～2次/周。

美雄酮（methandienone）口服，5～10mg/次，2～3次/日。

司坦唑（stanozolol） 口服，2mg/次，2～3次/日。

避孕药见表33-1。