第一节 钙、钙通道与钙拮抗药的分类

第二节 钙拮抗药的作用与临床应用

第三节 常用钙拮抗药

钙拮抗药（calcium antagonists）是一类阻滞Ca²⁺从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物，又称钙通道阻滞药。第一个钙拮抗药维拉帕米对心有负性肌力和负性频率作用，早期曾被认为是β受体阻断药。1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变化和振幅，其作用与脱钙的情况相同，认为其机制是阻滞或减少Ca²⁺向细胞的内流，并首次提出钙拮抗药名称。

钙拮抗药是发展迅速的一类药物，包含许多化学结构各异的化合物，已广泛用于治疗心律失常、高血压及心绞痛等疾病。

钙是体内重要的阳离子之一，具有多项生理作用，早年知钙是心搏动、血液凝固所必需，现知钙还参与许多生理、生化反应，包括神经细胞兴奋性，递质释放，肌肉收缩，腺体分泌，细胞运动等（表21-1）。

钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca²⁺及Ba²⁺能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。当膜电位接近—40mV时，钙通道开放率明显增加，单个钙通道每秒钟可通过3×10⁶个Ca²⁺。

1．根据激活方式的不同，钙通道主要分两类，即电压门控性（voltage-gated）和配体门控性（ligand-gated）钙通道。钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。电压门控性钙通道中，根据电导值、动力学特性等的不同，又分为几种亚型，现知有L、T、N、P型。L型（long-lasting）开放时间久，约10～20ms，表现为持续长时钙内流，电导值25pS，激活电位-10mV，失活电位-60～-10mV  ,衰变时间>500ms。T型（transient）的开放时间短暂，引起瞬间短小Ca²⁺电流，电导值9pS,激活电位-70mV，失活电位-100～-60mV，衰变时间20～50ms。N型（neither  L nor T）见于神经元中，调节神经递质释放，电导值13pS，激活电位-10mV，失活电位-100～-40mV，衰变时间50～80  ms。P型最初在哺乳动物小脑浦肯野细胞中发现，故名，电导值随条件不同变动在9～19pS之间，激活电位-50mV，失活极慢，t_1/2约1s。随着研究深入，可能会有新的亚型被发现。

2．对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌横管中的L型通道，现知它由5个亚单位所组成，即α₁（175kD）,α₂(143kD),β(54kD)，γ(30kD),δ(27kD)。其中，α₁与β亚单位胞内侧有磷酸化部位，α₂·γ·δ亚单位胞外侧有糖基化部位。各亚单位排列如图21-1。

α₁亚单位是主要功能单位，它能单独发挥钙通道的作用。几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受体（结合位点）也在α₁上。α₁亚单位有4个重复结构域，每域含6个跨膜α-螺旋片段，分别称S1，S2，…S5，S6，都是疏水性的。S4含5～6个带正电荷精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压传感器。S5与S6之间较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ca²⁺通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合部位。硝苯地平等二氢吡啶类药的结合位点主要在Ⅲ域S6及其细胞外侧，另也结合于Ⅳ域S6及其胞外侧，所以认为二氢吡啶类作用于细胞膜外侧，维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上，所以认为它作用于细胞膜内侧。这些钙拮抗药与钙通道结合后，引起通道蛋白质构象变化，终而阻滞Ca²⁺向细胞的内流。

钙拮抗药品种繁多，为了便于临床选用，世界卫生组织（WHO）曾于1987年公布钙拮抗药的分类，先按药对钙通道的选择性分为两类；再按药对心血管系的作用，将药分为6类。

（一）选择性钙拮抗药

1．苯烷胺类，维拉帕米、加洛帕米。

2．二氢吡啶类，硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平等。

3．地尔硫䓬类，地尔硫䓬。

（二）非选择性钙拮抗药

1．氟桂嗪类，氟桂嗪、桂利嗪等。

2．普尼拉明类，普尼拉明等。

3．其他类，哌克昔林等。

鉴于Ca²⁺对细胞多种生化、生理反应的影响，理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。然现有的钙拮抗药却主要作用于心血管系统而对其他组织细胞影响较小，这可能与心血管系统细胞膜上L型钙通道密度较高有关。钙拮抗药由于阻滞Ca²⁺的内流，使细胞内Ca²⁺量减少，从而引起各种作用。

1．对心肌的作用

（1）负性肌力作用：钙拮抗药使心肌细胞内Ca²⁺ 量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，这就是兴奋-收缩脱偶联（excitation-contraction decoupling）。

钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。

收缩性减弱可使心氧耗量相应减少，又由于血管舒张，使心后负荷降低，耗氧量也将进一步减少。

（2）负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca²⁺内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由Ca²⁺内流所决定，因此钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失，用于治疗阵发性室上性心动过速。钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率。这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。

（3）心肌缺血时的保护作用：缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。

2．对血管的作用

血管平滑肌细胞的收缩也受细胞内Ca²⁺量的调控，其细胞内Ca²⁺量主要来自经钙通道而内流者。细胞内Ca²⁺量多，将通过钙调蛋白激活肌凝蛋白轻链激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起收缩。

钙拮抗药阻滞Ca²⁺的内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。

脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。

钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。

0-5指作用强度由弱到强的程度

3．对其他平滑肌的作用

在其他平滑肌中，钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。钙拮抗药治疗或防止哮喘有效，此时，除松弛支气管平滑肌外，还能减少组胺的释放和白三烯D₄的合成，又有减少粘液分泌的作用。

4．改善组织血流的作用

钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。

（1）抑制血小板聚集：Ca²⁺促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。

（2）增加红细胞变形能力，降低血液滞度：正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。当红细胞内Ca²⁺增多，其变形能力降低，血粘滞度增高，易引起组织血流障碍。钙拮抗药减少红细胞内Ca²⁺量，即能降低血粘滞度。

5．其他作用

（1）抗动脉粥样硬化作用：钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关，如减少细胞内Ca²⁺的超负荷；抑制血小板聚集；减少血管痉挛收缩或舒张血管；抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞的增殖。

（2）抑制内分泌腺的作用：较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能，如脑垂体后叶分泌催产素、加压素；垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外，还能抑制交感神经未梢对去甲肾上腺素的释放，表现出微弱的非特异性抗交感作用。

各类钙拮抗药作用略有差异，各有侧重面，不能用统一的构效关系或一种机制来解释其作用。兹介绍与作用方式有关的几个问题。

1．钙通道的三种功能状态 电压门控性钙通道受电压调控，在不同电压影响下，通道发生构象变化而表现出不同功能状态。一般设想它有双重门控系统即激活门与失活门，并有三种功能状态即静息态，开放态和失活态（图21-3）。静息态时通道关闭，Ca²⁺不能通过，通道的激活门关闭而失活门打开，此时，通道小孔被激活门所闭。细胞兴奋除极时通道转为开放态，Ca²⁺内流，此时，激活门开放，失活门由开放而缓慢趋于关闭，通道小孔开放。随后是失活态，通道关闭，Ca²⁺不能通过，此时，失活门关闭，激活门由开放而趋于关闭，小孔为失活门所闭。失活是恢复过程，经静息态为下次除极后的开放作好准备。一般，钙拮抗药与静息态的亲和性较低，而对其他状态作用较显著，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫䓬作用于失活态，硝苯地平则主要作用于失活态。

2．频率依赖性  电压门控钙通道的功能和药物对它的作用深受电压的影响，这称“电压依赖性”。此外，药物的作用还呈“频率或使用依赖性”，即通道开放愈频繁，药物的阻滞作用愈强。这样，药物对高频除极的细胞更为有效，治疗频率较高的室上性心动过速就远比治疗频率较低的室性心动过速更为有效。各类钙拮抗药的“频率依赖性”程度不一，维拉帕米和地尔硫䓬有明显的“频率依赖性”，而硝苯地平则无。

3．受体间的相互影响 三类钙拮抗药的受体，即它们在钙通道α₁亚单位的结合部位已如前述。这几类受体在钙通道中又相互作用而影响各自对钙拮抗药的亲和力，例如，二氢吡啶受体或地尔硫䓬受体各被药物占领后，都会提高另一方对药物的亲和力。又如维拉帕米受体被占领后，就会减弱另二类受体对药物的亲和力。反之，另二类受体被占领，也将减弱维帕米受体对药的亲和力。

钙通道中药物受体的发现可提示钙拮抗药的作用不是简单的药物分子阻塞通道，而是经通道蛋白构象改变而发生的。又提示体内可能有内源性激动物或阻滞物存在，调控着钙通道。

钙拮抗药化学结构各异，其体内过程既有差异也有共性。三种重要药物口服吸收都较完全，蛋白结合率高，代谢较多。硝苯地平生物利用度高，维拉帕米利用度低，因其首关消除效应较强。维拉帕米在肝中先经N-脱甲基成去甲维拉帕米，仍有拮抗钙作用，后经0-脱甲基及链解裂而失去活性。地尔硫䓬先脱乙酰基成有活性的代谢产物，后继续代谢成失效物。兹将三种重要钙拮抗药的药代动力学参数列表于下。

钙拮抗药的临床应用主要是防治心血管系统疾病，近年也试用于其他系统疾病。

1．心绞痛 钙拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效。

（1）变异型心绞痛：常在休息时如夜间或早晨发作，由冠状动脉痉挛所引起。钙拮抗药是治疗的首选药物，三种主要药物都能收到良好效果，三者疗效基本相等。

（2）稳定型（劳累型）心绞痛：常见于冠状动脉粥样硬化患者，休息时并无症状，此时心血液供求关系是平衡的。劳累时心作功增加，血液供不应求，导致心绞痛发作。钙拮抗药通过舒张冠脉，减慢心率，降低血压及心收缩性而发挥治疗效果。维拉帕米的负性肌力、频率作用较显，地尔硫䓬降低血压、减慢心率较强，二药都可应用。硝苯地平降低后负荷较明显，其反射性加快心率的作用可能诱发心绞痛，幸长期给药时未见此不良反应。

（3）不稳定型心绞痛：较为严重，昼夜都可发作，由动脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠脉张力增高所引起。维拉帕米和地尔硫䓬疗效较好，硝苯地平宜与β-受体阻断药合用。

2．心律失常 钙拮抗药治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。

三类钙拮抗药减慢心率的作用程度有差异。维拉帕米和地尔硫䓬减慢心率作用较明显。硝苯地平较差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治疗心律失常。

对阵发性室上性心动过速，静脉注射维拉帕米或地尔硫䓬可迅速中止发作，口服则可预防发作。二药对房室结的减慢传导和延长不应期的作用可以取消折返激动，使由折返所引起的阵发性室上性心动过速有90％以上转复为窦性节律，合用β-受体阻断药还可维持此效。

房颤时静脉注射二药能抑制房室传导而减少冲动下达心室，控制心室频率；并使少数新发病者转复为窦性节律。地尔硫䓬合用地高辛控制房颤时的心室频率效果最好。

3．高血压 高血压时血管平滑肌细胞的Ca²⁺内流有所增加，因此钙拮抗药治疗有效。三类钙拮抗药都可应用。

硝苯地平控制严重高血压效果较好，用药中并不伴发显著的反射性心动过速，也不引起体位性低血压。长期应用后，全身外周阻力下降30％～40％，肺循环阻力也下降。后一作用特别适合于并发心性哮喘的高血压危象患者。

维拉帕米和地尔硫䓬治疗轻、中度高血压有效，可以单用，也可与其他抗高血压药合用。单用时可使40％～45％原发性高血压患者的血压得到控制，对老年人疗效较好。二药常能增加心、脑、肾血流量，改善其功能，也适于治疗并发外周动脉阻塞性疾病的高血压。静脉注射可治疗高血压危象。

4．肥厚性心肌病 肥厚性心肌病时，心肌细胞内Ca²⁺量超负荷，因此钙拮抗药治疗有效。它能改进舒张功能。维拉帕米疗效较好，还能减轻左心室流出道狭窄。

5. 脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等钙拮抗药能较显著舒张脑血管，增加脑血流量。治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等有效。治疗或预防蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛有效，可减少神经后遗症及病死率。

维拉帕米、氟桂嗪等还能有效地预防偏头痛，长期用药三个月以上也可用作治疗，能减轻症状，减少发作频率及发作时间。

6. 其他 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被钙拮抗药所解除，常用尼莫地平、硝苯地平。另外，支气管哮喘，食管贲门失弛缓症，急性胃肠痉挛性腹痛，早产，痛经等用钙拮抗药治疗也有效。

维拉帕米（verapamil）又名异搏定（isoptin）。

【药理作用】维拉帕米在离体实验能降低窦房结起搏细胞自律性，减慢窦性频率，但在整体实验中，此作用被反射性的交感神经兴奋所部分抵消，人体用药后窦性频率减慢约10％，对房室结的传导性也能抑制，主要对房室结的上部、中部有作用，对下部作用较差。过大剂量可使窦房结、房室结电活动消失。口服120mg使心电图P-R间期延长。以上作用使维拉帕米成为治疗阵发性室上性心动过速的首选药物。

维拉帕米能舒张冠状血管及外周血管，增加缺血心肌冠脉流量，增加侧枝循环流量，也降低外周阻力，降低血压。

【不良反应】约10％患者出现不良反庆，有1％患者需停用药物。口服易致胃肠道症状，静脉注射可致血压下降，偶见房室传导阻滞及心收缩性下降，故禁用于严重心衰及中、重度房室传导阻滞。

同类药物有加洛帕米（gallopamil）即D600，有较强的心抑制作用，应用价值同维拉帕米。

地尔硫䓬（diltiazem）

【药理作用】地尔硫对心的电生理作用和维拉帕米相似。能明显抑制窦房结自律性而减慢心率。也减慢房室结传导性，适于治疗阵发性室上性心动过速。它对血管的作用接近硝苯地平，能增加冠脉流量。对心肌还有非竞争性拮抗β-受体的作用，可防治心绞痛。雷诺病及偏头痛等。

【不良反应】较少，约2％～5％患者可能出现，注射给药可引起房室传导阻滞及低血压。其他副作用有皮疹、头痛、面部潮红等。

硝苯地平（nifedipine），又名心痛定

【药理作用】硝苯地平的作用与维拉帕米不同，它对窦房结房室结及心收缩性的抑制作用较弱，对血管的舒张作用明显。给药量略大反能加速房室传导，是交感神经活性反射性增高之故。与此同理，在整体中它对心肌也不降低收缩性，因此可与β-受体阻断药合用。

硝苯地平舒张冠脉特别是已痉挛收缩的狭窄冠脉，故能增加缺血区流量，可治心绞痛。也能舒张外周小动脉，降低血压，可治高血压，硝苯地平还降低肺血管阻力及肺动脉压，可治肺动脉高压症。

【不良反应】发生率达20％，一般较轻，主要是低血压。长期用药约有5％患者出现头痛。少数患者偶见心肌缺血症状加重，可能是严重冠脉阻塞、心率加快、血压过低所致。

硝苯地平在化学结构上属二氢吡啶类，这类钙拮抗药发展较快，在作用和药代动力学方面都有所改进，主要有以下几种：

尼卡地平（nicardipine）舒张血管较硝苯地平强，对脑血管有一定选择作用。尼索地平（nisoldipine）舒张血管作用更强，对冠状血管选择性较强，治疗心绞痛及高血压良效。尼莫地平（nimodipine）对脑血管有选择作用而降压作用较弱，用于治疗脑血管痉挛收缩及脑供血不足等疾病，也可防治偏头痛。尼群地平（nitrendipine）血管舒张作用强大，用于治疗高血压。非洛地平（felodipine）对冠状血管及外周血管作用明显，持效较久，用于治疗心绞痛及高血压。伊拉地平（isradipine）对冠脉、脑及外周血管作用较强较久，用于治疗高血压及稳定型心绞痛。氨氯地平(amlodipine)舒张冠脉及外周血管，用于治疗中、轻度高血压作用缓慢持久，降低血压10％～18％，无反射性心动过速。治疗稳定型心绞痛效果明显。它的消除t_1/2较久，达35～45小时，日服一次即可。拉西地平（lacidipine）也为长效药物，日服一次，因它有较好的对细胞膜的亲和力及穿透性。作用逐渐开始，不引发心悸及头痛，也不致反射性增高交感神经活性。有抗动脉粥样化的作用，还能减少自由基的形成。适于治疗高血压及冠心病心绞痛。

除上述三类药物外，还有其他钙拮抗药：

苄普地尔（bepridil）

作用似维拉帕米，能降低窦房结自律性和房室结传导性。还能阻滞钠通道而降低快反应细胞的自律性和传导性，也阻滞钾通道而延长不应期。临床用于治疗室上性及室性心动过速。对冠脉的舒张作用较维拉帕米为弱，但仍可用于治疗心绞痛。严重的不良反应是致心律失常作用，引起尖端扭转型室性心动过速，值得注意。

氟桂嗪（flunarizine）

对脑血管有选择性舒张作用，解除其痉挛，能防止缺血缺氧后神经细胞内Ca²⁺积储所致的细胞损害。还能促进红细胞的变形能力，改善微循环，保护大脑功能。

氟桂嗪主要用于治疗脑血管功能障碍，如脑血管性痴呆及脑供血障碍，能增加智力，改善记忆。也用于治疗偏头痛或各种眩晕。不良反应较少，偶见嗜眠、皮疹。

哌克昔林（perhexiline）

的钙拮抗作用较弱，其舒张冠脉、抑制心肌收缩性等作用也弱。主要用于治疗稳定型心绞痛。不良反应有眩晕、无力，偶见周围神经炎。

普尼拉明（prenylamine）

又名心可定（segontin），有非特异性钙拮抗作用，可治疗心绞痛及室性早搏、室性心动过速等。不良反应有食欲不振、乏力、皮疹等。

制剂及用法

维拉帕米（verapamil） 口服40～80mg/次，3次/日。维持量为40mg/次，3次/日。静脉注射5～10mg/次，隔15分钟可重复1-2次，若无效即停用。

硝苯地平(nifedipine) 口服或舌下含化10～20mg/次，3次/日。

地尔硫䓬(diltiazem) 口服30～60mg/次，3次/日。

氟桂嗪(flunarizine) 口服10mg/日，晚上顿服。开始时早、晚各一次。

普尼拉明(prenylamine) 口服15～30mg/次，3次/日。

哌克昔林(perhexiline) 口服100mg/次，2次/日，可递增至300～400mg/日。

苄普地尔(bepridil) 口服100mg/次，3次/日。

尼卡地平(nicardipine) 口服10～20mg/次，3次/日。

尼莫地平(nimodipine) 静滴治脑血管痉挛，开始1mg/小时，2小时后2mg/小时。

尼群地平（nitrendipine）口服开始10mg/日，可递增至30mg/日。