说明：从第1讲到第67讲的内容都来自网上，不清楚原作者是谁，在转载过程中删除了药物图片，但保留和增加了人物图片。第68章只找到了题目，没有找到内容，最后从药渡上找到一篇相似的内容放到这里，特此说明。前67讲网址：http://blog.sina.com.cn/jijingyong1

卡托普利作为治疗高血压的一项重磅级的医药发明，现在已被广泛应用于高血压和某些心脏疾病的治疗。1999年，发明人Cushman和Ondetti被授予艾伯特•雷斯克临床医学研究奖。雷斯克临床医学研究奖是临床医学界的最高奖，是仅次于诺贝尔生理学或医学奖的医学大奖。

高血压治疗靶点­——血管紧张素转化酶(ACE)的发现

1933年，刚毕业的罗查•席尔瓦(Rochae Silva)，曾目睹了一位被巴西蝮蛇咬伤的患者不治而死的全过程。他发现患者发生低血压休克时，老师用了很多升压药都没有把患者的血压升上去。他的老师也很纳闷，为什么患者的血压升不上去呢？难道蛇毒里含有未知的神秘物质？这种疑问使Rochae Silva久久不能释怀。1948年他从蛇毒中成功提取了一个具有多肽结构的特殊物质，并证实该多肽可导致血管扩张，随后将其取名为“缓激肽”，但是这种物质在血液里的半衰期很短，几分钟就完全失效了，因此没有太大的实用价值。1962年Erdos提出假设，缓激肽可能是被羧肽酶分解的。1965年Rochae Silva的博士生Sergio Ferreira发现蛇毒本身具有增强缓激肽的作用，提示了蛇毒中可能含有一种能抑制缓激肽降解酶的物质，并于同年将该多肽成功提取出来，命名为缓激肽增强因子(BPF)。

就在这时，戏剧性的一幕发生了，Sergio Ferreira来到了时任英格兰皇家外科学院药理学教授John Robert Van的实验室做博士后研究。本来Sergio Ferreira是想去牛津大学师从Bill Paton教授的，但是Sergio Ferreira夫人申请到了攻读伦敦大学的博士学位的资格，所以Sergio Ferreira就进入了Vane教授的实验室，如果当时Sergio Ferreira选择了Paton教授，则卡托普利就不会出现了，至少会晚一些时日。

Sergio Ferreira从巴西带来了他提取出来的BPF，但是Vane教授建议他开展BPF对肾素-血管紧张素系统作用(RAS)的研究，但是Sergio Ferreira个性极强，他只想利用Vane实验室自主研发的离体器官血液培养技术继续研究BPF对缓激肽的作用机理，并反客为主极力劝说Vane教授也进行此项研究。Sergio Ferreira最终和其同事Mick Bakhle发现BPF可有效抑制ACE的活性，并可保护缓激肽失活。这一惊人的发现使Vane敏锐的意识到，ACE作为RAS系统的关键成分，可望成为治疗高血压的靶点，而且从毒蛇中提取纯化ACE抑制剂是当前开发ACE抑制剂的最佳途径。

百时美施贵宝捡了个宝

20世纪60年代美国施贵宝制药公司的研发总裁Arnold Welch博士是Vane攻读博士后期间的合作导师，并于1986年受其邀请来施贵宝与研发人员进行讲座和交流，Vane教授建议研发人员多关注ACE在高血压病理过程中的重要作用，并建议对蛇毒提取物进行深入的研究，以此为突破口开发ACE抑制剂。在Welch博士的支持下，施贵宝公司很快筹建了ACE抑制剂研发项目组，并由生物化学家Dave Cushman和肽类化学家Miguel Ondetti这两位颇具天赋的科学家任主要负责人。不负众望，Dave Cushman很快建立了一种ACE分光光度计定量分析方法，以便于及时将Ondetti分离或合成的多肽物质的结构功能进行分析，随后的两年时间里，施贵宝从蛇毒提取物中分离并合成了多种多肽化合物，药理学实验也证明了其中6个多肽物质对ACE具有较好的抑制活性，且编号为SQ20881的一个9肽化合物，可较长时间的抑制ACE的生物活性，并将其取名为替普罗肽，并花费了5万美元合成了1kg的替普罗肽。高血压动物模型实验表明，替普罗肽对血管紧张素Ⅰ有较好的抑制活性，但是FDA以血管紧张素Ⅰ尚未在美国上市为由拒绝了替普罗肽临床研究的申请。于是，Vane博士将替普罗肽带到了英国进行临床研究，结果显示替普罗肽在体内可有效抑制血管紧张素Ⅰ，从而达到降血压的作用。随后美国也同意了替普罗肽的临床试验，结果也十分理想。但是替普罗肽是一类大分子多肽化合物，口服无法吸收，只可进行注射给药，所以在一定程度上限制了其在临床上的应用。

鉴于此，Cushman和Ondetti将该项目的研究重点转向寻找可口服吸收的小分子ACE抑制剂，但当时对ACE的结构一无所知，所以进展极其缓慢。但是对现有ACE抑制剂的构效关系研究发现，有效的ACE抑制剂最短需要包括苯丙氨酸-丙氨酸-脯氨酸在内的三肽结构，随后对2000多个小分子多肽化合物进行活性筛选均以失败告终。由于Vane教授的突然离职及进展的缓慢，施贵宝制药公司高层不得不暂停该项目的研究，但是Cushman和Ondetti凭着对科学的热爱，并未放弃对ACE抑制剂研发的探索，仍然时刻关注着相关的最新研究进展。

基于结构的药物设计理念成功开发出首个口服的ACE抑制剂

1974年Cushman看到了一篇关于新型羧肽酶A抑制剂苄基琥珀酸的文章，于是他立即请来了Ondetti一起讨论，试图从活性结构明确的羧肽酶A及其特异性抑制剂入手，寻找开发ACE抑制剂的新的突破口。在前期研究的基础上，他俩推测ACE的活性部位与羧肽酶A类似，于是他们将研究重点由原来的对ACE抑制剂结构研究转向对ACE活性部位结构研究，并提出了“基于结构的药物设计”理念。

根据苄基琥珀酸与羧肽酶A活性部位的结合特点，他们推测琥珀酰羧基与羧肽酶A活性中心的Zn离子结合起着关键的作用，故他们猜想可与Zn离子结合的二肽产物琥珀酰氨基酸衍生物可能对ACE具有较好的抑制活性。根据此猜想，他们设计了第一个化合物琥珀酰-L-脯氨酸，体内外实验证明该衍生物对ACE具有特异性的抑制活性，但是生物活性很低。在此基础上，他们进一步设想ACE与底物可能存在5个结合部位，故他们又设计合成了一系列衍生物，并检测了其生物活性，得到了部分活性较好的抑制剂如D-2-甲基琥珀酰-L脯氨酸，且动物实验表明其口服亦有效。基于此假设理论，他们进一步尝试用巯基取代羧基，以便增强衍生物与Zn离子的结合作用。于是得到了D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的小分子化合物，药理实验证明该衍生物对ACE的抑制活性较D-2-甲基琥珀酰-L脯氨酸提高了2000倍，且口服吸收有效，并将其命名为卡托普利，一类理想的ACE抑制剂就此诞生。

1977年，卡托普利开始了全面的临床试验，1981年获FDA批准成为第一个上市的ACE抑制剂，也成为了施贵宝第一个年销售额超过10亿美元的重磅级药物。

最后必须特别强调的是，从Cushman和Ondetti开始看到新型羧肽酶A抑制剂苄基琥珀酸这篇文章而形成基于结构的药物设计理念，再到卡托普利的成功合成，只用了大约一年半的时间，且也仅合成测试了约60个化合物，其效率令人叹为观止。从此之后，基于结构的药物设计理念成为新药研发的基本策略，也为如今的计算机辅助药物设计奠定了基础。