第一节　突变系动物的基本概念

一、遗传与变异

“种瓜得瓜，种豆得豆”。自然界中各种各样的生物，它们的下一代和亲代之间，在形态结构、代谢类型等种种性状上都有非常相似之处。但是，相象有等于完全相同，虽然亲代和子代之间都有非常相似的地方，但又有些不同之处。亲子相似，叫遗传。亲子相异，叫变异。遗传和变异是生物普通存在的生命现象。生物的遗传性和变异性都是由原生质中的主要活性物质DNA加以控制和调节的。

二、基因突变

基因突变是指染色体上一个位点内的遗传物质的变化，或者说是DNA分子上长链中碱基对的改变，也称点突变（Point　Mutation）。简言之，所谓基因突变，就是一个基因变为它的等位基因。

基因突变在生物界中是很普遍的，而且突变后所出现的性状与环境条件间看不出对应关系。突变在自然情况下产生的，称为自然突变或自发突变（Spontaneou　Mutation）；由人们有意识地应用一些物理、化学因素诱发的，则称为诱发突变（Induced　Mutation）。突变后出现的表现型是多种多样的。根据突变对表现型的最明显效应，可分为：

1．可见突变（Visble　Mutation）：突变的效应可在生物的表现型上看出来，即用肉眼就能观察出来，如若干大体形成的变异。

2．生化突变（Biochemical　Mutation）：突变的效应导致一个特定的生化功能的丧失。肉眼是无法予以鉴别的，一定要借助于某些特殊方法来检测。

3．致死突变（Lethal　Mutation）：致死突变可分为显性致死和隐性致死。显性致死在杂合态即有致死效应。而隐性致命突变较为常见，如镰形红细胞贫血症的基因就是隐性致命突变。

4．条件致命突变（Conditonal　Lethal　Mutation）：在某些条件下是有成活的，而在另一些条件下是致命的。

从盂德尔的实验观察，要知道一个基因存在，通常只能靠这个位点的不同等位基因所产生的表现型改变，才能知道那一基因决定那一性状。如果某一位点的所有等位基因在表现型效应上是相似的，那么这样的基因在作用上缺乏特征。始终作为正常表现型的一部分，则无法把它检查出来。换言之，如果基因没有等位上的差异，就不能用盂德尔遗传试验方法检查出来，只有当这种等位上的差异存在时，才使我们可以推论，有某一特定基因的存在。所以观察基因突变，主要就是检出能产生新的表现型效应的不同等位基因。如小鼠A突变a。A毛色为野鼠色，毛色呈棕黄色都为野鼠型小鼠，C3H毛色为黑色。A毛色为黑色，C57BL毛色为黑色。

每只动物从它们双亲中获得两套基因，其中每亲各一套，每套中成千上万的基因，同时它们都极稳定地从上一代传给下一代，但是偶然某个基因遭遇变异，即发生基因突变时，便成为突变型。带有这种突变基因的小鼠称为突变株（Mutant　Stock），相同突变株的动物即为某一突变品系动物。动物发生基因突变后就会导致相应的正常生理功能丧失，我们称为病理缺陷，而且这种病理缺陷可以稳定地代代相传。对于小鼠，目前已知的有300个基因，在小鼠各染色体上均已定位，有的多，有的少，基因经过突变方能找到它的位置。

三、显性和隐生基因及基因与性状关系

一群小鼠由正常基因A突变为a，可有AA、Aa、aa三型。两套染色体同一位点上也可出现以上三型。

正常基因用大写英文字母表示，突变基因用小写英文字母表示。

A为显性基因（Dominant　Gene），A的性状可掩盖a的性状，A的显性是对a而言的，A是显性性状。

a为隐性基因（Recessive　Gene），a的性状被A所掩，a是隐性性状的一个位点上都是隐性基因时方可表现出它所决定的性状。如aa，这时小鼠被毛呈黑色。

1．一个基因决定一个性状。

2．一个基因决定几个性状，称为基因的多形性（Pleomorphism）。如带W基因的小鼠，表现毛色为花鼠和含铁红细胞性贫血。裸鼠无胸腺、无毛也是基因所决定，可能是一个基因决定两个性状，也可能是靠近的两个基因不分离的缘故。

3．几个基因决定一个性状（Polygenic　Character）。一般带有定量的特征，如身高、体重是可定量的，为多基因所决定。毛色为定性的，为单基因决定的。小鼠6周时体重由30个基因决定。兔子的高血压由3～4个基因决定。

四、突变的机理和突变系动物

生物的遗传具有保守性，每只动物从它的双亲获得两套基因，并都能极稳定地从上代传给下代，亦正是这种保守性，使生物能稳定地继承它们祖先的性状，因而亲代狗产生的后代必然是狗；亲代猫产生的后必然是猫。这是由它们亲代的遗传物质，亦就是千千万万个基因，经过复杂的生化反应过程复制出来的，并在一定环境条件下形成了各种不同的特定性状。但是成千上万的基因在复制过程中，经常有个别基因发生变异，并丧失了原有的正常功能。由于绝大多数基因还保持与亲代相同，所以子代也基本上与亲代相同。然而，个别或少数基因的变异，使这个特定基因的性状必然与其亲代的性状不同。这个发生变异的性状有时能在子代中表现出来，这种变异就叫实“突变”，并能世代相传而保存下去。这个变异的基因叫做“突变型”。遗传学家常使用突变型推断未知基因的存在，因此，生物在世代的相传中，既保持稳定而又发生变化，并且是经常不断地发生。自然界各种生物遗体的保守性是相对的，变异则是绝对的。突变是生命机体的特性之一。就是因为这样不断地变异才促进了生物的进化。

基因突变是DNA分子上碱基发生了变化而造成的。通过遗传和化学分析认识了突变型的遗传性质，有些变化是一个碱基为另一个碱基所替代；另一个情况是插入或缺失了一个碱基，还有的变化包括许多碱基获得、失去或重新排列等等。总之是组成基因的物质发生了化学变化。这种自发的突变率因不同的生物种类而异，有人估计由几万分之一到几百万分之一。已知的外环境影响，如射线和化学物质能增加突变率，但引起突变的机理和发生条件，一直在吸引着人们进行深入的研究。

生物的突变既能偶然又必然，同时既有害又有利。但是在绝大多数的情况下，突变对生物机体是有害的。突变型往往也是生物所携带的隐性基因的暴露。当它成为纯合时，将是致命的的或是有害的，例如小鼠的先天性脑积水。Gruneberg认为，小鼠的先天性脑积水是由于在小鼠发育中多源效应的单个基因ch所致，该基因的出现是一个自发的突变，这是最初在研究小鼠的早期发育能影响软骨形成中发现的。带有这种纯合基因的小鼠，生下时是活的，但因肺脏不能膨胀而死亡，同时亦能发现其它明显的不正常现象，如头颅、额和脸部长得不成比例，大脑半球隆起一个大水泡，里面充满液体。这是因为头骨不正常而只有皮肤盖着额的结果。眼睛常开着，面部的触须异常，胸骨异常，含有少量骨质或不形成胸骨，这些异常现象在胚胎期第13天就已发生。这种多源效应可以追索到一个单一的起因，就是软骨的形成不正常。各种骨骼的异常是直接发生的，而生理学的干扰是继发的。单一的最初反应是由该突变基因所控制的。

由于各种生物的形成都经过了长期进化的历史过程，它所处的环境条件已形成了高度的协调而平衡统一。环境条件的变化可能促进生物遗传物质发生变化，是为了适应新的环境而生存下去，因而形成了现在地球上千千万万的生物种类，并且还在不断地继续进化之中。

生物在长期繁殖的过程中，子代突然发生变异，其变异的遗传基因等位点可以遗传下去，或即使没有明确的遗传基因等位点，但经过淘汰的选拔后，能维持稳定的遗传形质。这种变化了的能保持遗传基因的特性的品系，称之为突变品系，也就是指正常染色体的基因发生了变异的、具有各种遗传缺陷的动物。在小鼠和大鼠中，通过自然突变和人工定向突变，已培育出很多的突变系动物，如目前国际上已发现的小鼠突变基因有648个，培育的突变系小鼠有350多个品系，大鼠有50多个品系。特别象无毛、无胸腺裸鼠已成为生物医学研究领域中令人注目的“宠儿”，并被广泛地应用于肿瘤等研究。

第二节　突变品系的模型性状

一、模型动物

遗传突变的动物，如果能留种育成突变品系供某项特殊研究之用，这就成为很有科学价值的“模型动物”。本世纪最先而且最广泛突破的是培养了多种肿瘤的模型动物，为研究人类肿瘤的科学工作者提供了极为方便而有效的研究手段。因为很多研究工作不能在人体身上进行，而且不仅肿瘤是这样，其它疾病也是这样。有的突变品系动物与人的疾病一样或近似，则更是最好的动物模型。如肥胖小鼠，它与人类有相似的肥胖病和糖尿病；肌肉萎缩症小鼠，它与人类有相似的肌肉萎缩症，自身免疫小鼠；则与人类的自身免疫性溶血症和红斑狼疮相似。因此，对突变品系模型性状的研究对解决人类的疾病将起到重要作用，特别是对研究人类疾病的发病机制更有用处。

根据《小鼠通讯》（《Mouse　News　Letter》No.58，1978）公布的材料，在小鼠中已发现的突变基因648个（其中有毛色突变基因130个，神经系统113个，蛋白质44个，皮肤与毛发82个，内分泌27个，红细胞生成24个，淋巴细胞同种抗原19个，免疫缺陷15个，肌肉9个，血红蛋白5个，补体5个等）。并且培育出了许许多多具有模型性状的突变品系动物，已知的的小鼠突变品系就有146个。

二、疾病种类

许多突变品系动物具有与人类相似的疾病或缺损，各种突变品系动物（即各种动物模型）是研究人类疾病，尤其是研究遗传性疾病、免疫性疫病和肿瘤性疾病的主要试验材料。突变系动物的遗传性疾病主要有代谢病和分子病两在类。

（一）代谢病

代谢病是特异代谢过程的改变，导致正常代谢的生化过程被阻断。如α酶缺乏，则由A→B的生化过程被阻断。此种代谢病表现α酶下降，使A部分的新陈代谢产生堆集，或B部分的代谢物减少。

A→　｜B→　｜Ｃ

α酶　β酶

如苯丙氨酸代谢障碍时出现以下代谢病。

1．苯酮尿症（Phenylketonuria）

2．白化症（Albinism）

3．呆小症（Cretinism）

4．酪氨酸代谢症（Tyrosinosis）

5．黑酸尿症（Alkaptonuria）

（二）分子病

直接作用于分子，多数与酶关系不大。

1．血红蛋白病（Hemoglobinpathy）：遗传学上测定由于血红蛋白分子结构改变而引起血液学的异常，致有临床上的特殊症状和血液化学上的异常，常出现明显的贫血。这种血红蛋白异常的特殊表现为球蛋白多肽链组成关系的改变。即α、β、γ、δ改变或这些链的氨基酸组成的排列顺序被改变，或者把它们从分子中适宜的位置上被去掉了。例如正常情况下：

Hb-s代表镰刀细胞血红蛋白，此种血红蛋白出现时发生镰刀状红细胞性贫血。

Hb-1，α正常16位置上赖氨酸，如被天门冬氨酸所代替，则变为Hb-1不正常的血红蛋白；141位置上的为精氨酸，如为116位置上的赖氨酸所代替则变为Hb-D不正常的血红蛋白。

Hb-s,β上的第6位为谷氨酸，如为缬氨酸所代替，则变为Hb-s，即镰刀细胞血红蛋白。

2．特种蛋白合成异常性疾病：此种疾病常因各系统异常而发生，在人体上研究有困难，需要制造动物模型。

糖尿病较为常见，人类中占5%，为研究此病，必须手术切除动物的胰腺，或用四氧嘧啶（Alloxan）破坏其胰岛细胞。10年前发现糖尿病的动物模型。此种小鼠常与肥胖同时存在。NZO、KK品系出现糖尿病，其基因控制尚不清楚。近年来发现有些动物隐性基因下降，此基因促使糖尿病出现。

3．神经性疾病：人类的神经性疾病多因神经脱髓鞘引起。Jimpy、Quaking两种突变小鼠有神经脱髓鞘性疾病，用这两种小鼠研究神经脱髓鞘过程，发现其实质为复杂的酶改变过程。神经系统疾病的实验动物有200多个模型。

4．自身免疫性疾病：机体不能识别自身抗原而产生抗体，来消灭自身抗原。如红斑狼疮（Lupus　Erythematosus）、多发性硬化（Multiple　Sclerosis）。有些病找不出明确原因，就可能与自身免疫有关。现在，这类疾病正在不断增加。NZB（新西兰黑）小鼠可作为研究自身免疫病的模型。此种小鼠有自身抗原。如肾小球肾炎就有大量的动物模型。裸鼠是研究自身抗原的天然模型。

第三节　带病理模型性状的突变株

一、常用的突变品系

（一）肌萎缩症（Dystrophia　Muscularis简称dy）小鼠或称肌失营养症即后肢瘫痪小鼠

该鼠与人类有相似的肌萎缩症状，其dy/dy大约出生两星期可见后肢拖地，表现有进行性肌衰弱和广泛性的肌萎缩。病鼠出生时是活的，但只有少数病鼠能存活10周以上，无繁殖力。但已证明dy/dy　雌鼠的卵巢移植到正常雌鼠体内是具有生殖能力的。由于雌本基本不育。因交配无能，且母性不好，一般和留杂合型，如雄鼠与正常雌本交配有困难，可人工受精，也可卵巢移植。常用的有REJ129/dy后肢偏瘫小鼠。

（二）肥胖症（Obese,简称ob）鼠

肥胖症鼠有肥胖小鼠（Obese　Mice）和肥胖大鼠（Obese　Rat）。肥胖小鼠体重可达60克，这种小鼠无生育力，表现为单纯胖而不伴有糠尿病。纯合体大约在四周龄时即可识别出，此时其增重加速，很快可达到正常同窝鼠体重的3倍。中等程度的摄食过度可使其几乎不太活动，但在幼年时其血糖和免疫活性胰岛素并不明显增加，5～6月龄以后，肥胖趋向稳定，胰岛素和葡萄糖水平上升，这些小鼠不受外来胰岛素的影响，但节制食物可增加对胰岛素的敏感性以及延长其寿命。所有的雌鼠均无生殖力。卵巢和子宫萎缩，若坚持节制饮食，则雄鼠偶尔能够繁殖。Langerhans岛的增生与胰岛素分泌增加有关，肾小球发生肾结节状脂肪玻璃样病变，在电镜下可见了其局限于肾小球膜和基膜的内皮面。肥胖小鼠的皮下、后腹膜和性腺的脂肪增多，这是脂肪细胞数目增多和体积增加的结果，因此被称为肥大性一增生性肥胖症。

这种小鼠的肥胖症与人类的肥胖症很相似。利用这种小鼠曾进行了许多有益于肥胖症的生化、病理、激素及药物治疗等的研究。因为这种鼠无生育力，所以必须用杂合子交配以保持此基因。

Ob/+和+/+很难区别，表现完全一样，用其交配要花费很长时间才能辨别。这种突变小鼠的维持很困难。若节制饮食使体重下降，则其维持种系的效果不好，亦可从肥胖鼠的卵巢取卵子移植于+/+鼠进行繁殖。

除ob突变型外，后来又发现ad即成年肥胖和糖尿症（Adult　obesity　and　diabetes）。ad/ad型的肥胖症体重相当于正常鼠的两倍，与ob/ob型一样，通常不育，7-10周龄时表现出高血糖和糖尿症。

在新西兰小鼠中也表现一种肥胖症叫NZO（New　ZealandObese）。该鼠通常具有生殖能力，所有的小鼠均发生肥胖，但脂肪沉积主要是在腹内，于2～4月龄时即可发现脂肪沉积，最终达到总体重的70%，高血糖不明显，但胰岛素的水平升高。在快速增重期间，食物的摄入量明显的增加。

此外，还有一种肥胖Fatty，基因符号为fa，肥胖同时有糖尿病，受孕率低。日本KK小鼠也发生肥胖。

从小鼠的肥胖症知道，肥胖症有不同的遗传型。这对研究人类肥胖症的一系列问题颇有助益。

（三）侏儒症（Dwarf　Mice，简称dw）鼠或称矮小畸形鼠

这种畸形又称垂体性侏儒症（Pituiary　Dwarfism），因为其缺乏脑下垂体前叶的生长素和促甲状腺激素，故使生长发育障碍。纯合子dw/dw小鼠在12～13月龄时即可被识别，它表现为短尾和短鼻，到成熟年龄时，其体积约为同窝正常鼠的1/4，8周龄时体重为8～10克，尽管多数能存活到成熟期，但雄鼠和雌鼠均无生殖力，可出现继发的粘液性水肿。给病鼠食入垂体前叶碎片可以使生长速度基本正常。

由于该鼠无生育能力，两性均不育，所以只能用杂合子把基因保留下来，这样只能得到25%的矮小畸形鼠于，9月鼠龄时将正常垂体移植到这种鼠的肾脏，在雄鼠可长大到近于正常小鼠体形并可繁殖（但在雌鼠收不到效果，原因不明），繁殖结果如下：

这种突变型小鼠在内分泌研究上有较大用处，如对“生长素”等进行分析研究等。

（四）糖尿病（Deabetes，简称db）鼠

由Hummel等（1966）最先报导，它是由单隐性突变基因引起，自发于Jackson实验室的近交系小鼠（C57BL/Ks），该基因（db）与肥胖（ob）不是等位基因，尽管它们的表现型特征相似，db/db基因鼠的第一个表现是当病鼠到3～4周龄时，腋和腹股沟皮下组织出现脂肪的异常沉积，此时血糖升高，从200mg/100ml血以下的正常水平上升到一年龄时的682mg/100ml血（平均为563.2mg/100ml血）。雌鼠无生殖力，但其卵巢移植到其它鼠后仍能恢复生殖活性。多数鼠不能存在到8个月以上，但若在病的早期节制饮食则可延长其生命。

临床症状包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、烦渴、多尿，最后可因酮尿而死亡。死后变化包括胰岛细胞中具有很少β颠粒和胰管肿胀。Like(1972)描述了db/db小鼠肾小球的变化，在外形上与同龄正常小鼠的一样，但比后者大得多，小鼠到了糖尿病发病年龄时，肾小球膜变化更加明显，外周基层持续增厚，并生有许多小结，还认为多尿可能是高血糖对肾小球产生利尿作用的结果。

（五）骨骼硬化症（Ostepetrosis，简称op）鼠

发生于侏儒症(dwarf)小鼠。这个隐性基因（op）位于第12号染色体上。大约10日龄时（op/op）即可识别出，其头呈圆顶状，脚短，门齿缺如，主要的骨骼缺陷是骨重建不良造成的，在出生前后6周最明显、随着小鼠的成长，骨形成减速，重建时骨的消除与形成的速度几乎相等，因此症状表现比较微，病鼠的破骨细胞较同窝正常鼠为小，酸性磷酸酶出现于整个细胞，而不是仅集中在破骨细胞和骨头的界面上。

op/op小鼠的长骨受到的影响最大，至少在出生后的6个月里，骨髓腔闭合，出现原始的海棉骨，病鼠的骨片似乎比同窝正常鼠密实，当病鼠到6～10月龄时骨髓腔重新出现，并充满正常的造血成分，其中巨核细胞的数目增多。与其它骨硬化突变体不同，它们不伴随色素异常，因此不同于小眼畸形（Microphthalmia）mi/mi;和灰色-致死(Grey-Lethal)gl/gl小鼠。op/op突变体生存的时间较长,骨骼的病变可随小鼠的成长而消失,在骨骼病变消除前,骨基质形成和甲状腺滤泡旁细胞水平的比率大幅度下降。

由于病鼠骨质生长异常，骨质硬，骨髓腔消失，所有骨骼都硬化，并伴有无齿症。因此往往在同窝仔鼠中发现死亡仔鼠。第二窝才出现断奶后死亡的小鼠无牙齿，系因不能吃食而死亡，但于断奶后喂软饲料可保留下来。op为隐性基因，无齿型发生于肥胖型父母，第二代出现无齿。正常时上下颌骨有牙齿的主要发点，骨硬化症时有生长牙齿的生发点，但因骨质硬而不能长出。这种鼠的病变的与人类大理石骨病相似。

治疗方法有：

1．联体生活（Parbiosis）：可使部分动物得到治疗，一个月可治愈。

2．骨髓移植（Bone　Marrow　Grafts）：对人类用此种方法。此病病因不明，病人造血机能发生变化。此种动物可用作研究人类骨髓硬化症的模型。

（六）显性斑点（Dominant　Spotting）突变贫血鼠

因为斑的大小是指白斑（White　Spotting）大小，所以缩写为W。正常时是小写ww，当呈WW时则表现出贫血。在W处有五个等位基因，任何两个等位基因都可引起严重的大红细胞性、发育不全性贫血，同时引起肝脏造血功能障碍。贫血的严重性受环境和基因型影响。可出现不同类型的突变体，如W/+，Wv/+,Wv　/　Wv,W/　Wv,W/WJ,WJ,WN等。这些突变体均无生育力，表现为黑眼，白色。

WW出生后只能存活几天，当有修饰基因存在时，则Ww呈部分显性，可出现90～98%白斑；如无修饰基因存在，则呈现纯白，但为黑眼；如有一些修饰基因存在可出现不同程度的花斑。W是一组复等位基因，如Wv的v是Viable（活）的意思。Wv　Wv可活到成年，为白色、黑眼，通常是不育的，偶然表现出有限的生育力，其红细胞只有正常的半数，与人类贫血相似。

用于造血系统研究的突变小鼠有：

1．W突变（Dominant　Spotting）小鼠

⑴W/　Wv：遗传性贫血小鼠，能活到成年，如WBB6F1/J-W/Wv小鼠。

⑵+/+：非贫血小鼠，红细胞计数正常，如WBB6F1/J-+/+小鼠。

⑶W/W：遗传性贫血小鼠，造血干细胞正常，是造血微环境发生缺陷的小鼠。

⑷W/Wa：遗传性贫血小鼠，造血微环境正常，是造血干细胞发生缺陷的小鼠。

2．an突变（Hentwig′s　Anemia）小鼠。

大红细胞性贫血，贫血严重程度随遗传背景不同而异，妊娠的第12天开始发生的造血功能缺陷，伴有白细胞减少症。

3．f突变（Flexed-Tail）小鼠：

高铁红细胞性贫血，贫血变化是由于胎儿肝脏造血障碍所致，因此出生时即发生贫血。此种小鼠，表现为尾弯曲。

4．JO（Joundice）突变小鼠，妊娠第14天出现贫血，出生后几小时出现黄疸，新生期常因脑受损、黄疸、胆红素毒血症或缺氧症而死亡，血循环中出现小网状红细胞和有核红细胞。

5．ha(Hemolytic　Anemia)突变小鼠：新生期溶血性贫血，多于妊娠14天时出现。新生期黄疸，多数死于出生后的一周内。

6．Sph(Spherocytosis)突变小鼠：有溶血性贫血、球形红细胞症、胆红素过多血症，出生后短期内死亡。

7．Sla(Sex-Linked　Anemia)突变小鼠：表现为轻度贫血、网状红细胞症、骨髓缺乏。两性生长均受阻，但能存活。

8．dm(Diminutive)突变小鼠：dm/dm鼠体小、尾短且扭曲，肋骨和骶骨前脊椎增加，脊椎畸形，肋骨节融合，大细胞性贫血。

9．Ts(Tail-Short)突变小鼠：Ts/Ts小鼠常死于子宫中，到妊娠的第8天，表现为尾短且扭曲以及其他骨骼异常，生前贫血以及卵黄囊造血障碍，贫血还可导致其它异常。

（七）白内障（Catarct,简称Cat）突变鼠

这是显性遗传，10月龄至14周龄时晶状体混浊，还会发生晶状体液化和核的上超咬合。当Cat呈杂合状态时出现白内障。这种性状在一般情况下很容易观察到，可作为眼科的动物模型。

（八）无脾（Asplenia，简称As）突变鼠

该鼠脾脏完全缺如，它作为一个遗传性疾病出现于显性半肢畸形的杂合子小鼠。这些小鼠已被广泛应用于脾脏功能的研究，也是研究中医中药的重要动物模型，还是研究血吸虫病的良好实验材料。

（九）灰色致死（Grey-Lethal，简称Gl）突变鼠

gl/gl突变鼠除显纯灰色外，很主要的性状是生长障碍，出现14天后即比正常为小。牙不萌、形态不正常、牙齿不钙化。肢体长骨不正常。一般死于22～30日龄，利用其骨骼系统的障碍，有人用作锶的代谢研究。

（十）视网膜退化（Reinal　Degeneration，简称rd）突变鼠

此种病鼠与人类的色素性视网膜炎相似，人类的色素性视网膜炎也是一种遗传病，呈现进行性视网膜硬化，有色素沉着及视网膜血管闭锁萎缩。人类这种病例很难取得标本进行病理等研究，而动物模型则提供了极为理想的实验材料，还可进行其它一系列研究。

（十一）淡化致死基因（Dilte-Lethal，简称aL）突变鼠

dLdL除淡化的性状外，还有惊厥、瘫痪，大约死于生后三星期。后来有人发现这种病的苯丙氨酸氢氧酶的活性大大下降，因此此模型相似人类的苯酮尿病。

（十二）针尾（Pintail，简称Pt）突变鼠

当Pt+杂合状态就呈现显性突变性状，见削短与卷曲的尾巴，且椎间盘逐龄产生快速退化，这就类似人类的椎间盘突出症，可用于这方面研究。

（十三）少趾症（Hypodactyly，简称Hd）突变鼠

该鼠两前肢有足趾各2个，两后肢有足趾各4个。雄鼠少趾症同时出现精子缺乏（OIigospermia）。雌鼠生育力正常。少趾与精子缺乏相关共存是一个有兴趣的现象。裸鼠亦有类似情况。无毛时生育力低下，其中关系尚未搞清。可能与多型性（Pleomorphic）基因或伴性（Sexlinkage）基因相关。只见于小鼠和大鼠，原因不明。

（十四）高血压突变型大鼠（Hypertension　Rat）

高血压大鼠生育力强，对寿命也明显影响，可养13-14个月，Okamoto培育了许多亚系，以SHR最为名贵。

SHR（Spoataneously　Hypertensive　Rats）即自发性高血压大鼠，是由Okamoto和Aoki选育成功的。正常大鼠收缩压110-120mmHg，开始用♂145-175mmHg×♀130-140mmHg作为亲代，以后兄妹交配。育成的高血压大鼠出生后5周血压可达150mmHg，而成年雄鼠的血压达200mmHg，其特点是高血压自发率为100%，血压平均170-180mmHg，最高达200mmHg，并有高血压性心血管病变。繁殖时每代都要选血压高的动物（高于180mmHg）作为繁殖鼠种。

（十五）癫痫突变型大鼠（Audiogenic　Seizures声源癫痫发作）

用铃响声刺激会旋转起舞数秒钟，然后一侧倒地发作癫痫，与人类癫痫相似。可用此种鼠作动物模型来研究人类癫痫病。中国医学科学院生理研究所和北医均有饲料。

二、其他突变品系

经过长期选育，还培育出很多其它突变品系动物，如无T细胞小鼠，无B细胞小鼠，无T、B细胞小鼠，无K细胞小鼠，无T、B、K细胞小鼠，无巨噬细胞小鼠，无毛大鼠，无毛豚鼠，无毛兔（但有胸腺），BN（Brown　Norway）棕色小鼠，Long　Evans头部毛斑如包头巾、基因型为hh的大鼠和基因型hhaa、尾基部有黑色毛的大鼠，Sherman大鼠等突变品系动物，都已广泛应用于肿瘤、免疫、造血等的研究。

此外还培育了一些专供色素、骨骼、代谢、皮毛、视觉和造血等特殊医学研究需要的突变株，如：

色素：bg、Mo^blo、Mo^br、Mo^dp、Mo^to、S、P、ru、Wv、Ay。

骨骼：bp、Sm、T。

代谢：fm、ob、Ay。

皮毛：hr、hr^rh、nu。

视觉：Ir。

造血：Sla、Wv。

第四节　突变基因的特点

一、小鼠突变基因的特点

（一）神经系统

1．脑室、脑水肿

⑴脑突出（脑疝，Brhin　Hernia,bh）：bh/bh小鼠出生时即可见大脑疝，有些发生脑水肿，3/4纯合子鼠表现严重的小眼或无眼，2～3周后均发生多囊肾。

⑵大脑变性（大脑退化，Cerebral　Degenereation,Cb）：产生脑积水，通常出生时即表现出来。脑积水可能继发于大脑的广泛性破坏，与胚胎期病毒感染有关。

⑶先天性脑积水（Congenital　Hydrocephalus,Ch）：妊娠的第11天即发生大脑半球的异常肿胀，颅底软骨的体积减少，并伴随蜘网膜下腔的发育迟缓，影响到脑脊髓液的重吸收而直接与脑积水的发生有关。

⑷脑积水-3（Hydrocephalus-3，hy-3）：与先天性脑积水相似，是脑软膜蛛网膜发育不全的结果。

⑸阻塞性脑积水（Obstructive　Hydrocephalus,oh）病鼠很少能活到断奶，病变从一周龄开始出现，脑室系统扩张，持续发展到二周龄左右，增大的大脑半球压迫中脑使水管闭塞。大脏皮质中轴突变和树突的数目减少，神经系统的进行性损伤引起了皮质的进行性破坏和脑室的扩张，最终导致了水管内压升高。

2．小脑

⑴神经质（Nervous,nr）：病鼠（nr/nr）体形通常较同窝鼠小，大约在3.5周龄时表现为明显的活动力减弱和轻度步态不稳。小脑蚓部浦肯野氏细胞发生变性，小脑皮质分子层反应性胶质细胞增生。nr/nr小鼠还表现有视网膜感光细胞的慢性进行变性。

⑵佝偻病（Rachiterata,rh）:rh/rh鼠小脑皮层和大脑皮层中的神经原发生错位和异常移行，18日龄时症状完全表现出来，姿势和步态不稳，共济失调。小脑的体积减少，小脑叶可发生严重病变，颗粒细胞数目减少，浦肯野氏细胞错位于颗粒细胞层内。

⑶蹒跚（Staggerer,sg）:sg/sg鼠的的症状在出生后四周内发展起来，表现为步态异常，迟缓，运动蹒跚，很少运动，若运动时可伴有短时间的颤抖。小脑体积小于正常的1/3，很少有肉眼可见的脑沟。小脑叶很小，分层不明显，颗粒层细胞很少，分子层狭窄。

⑷摇动（Swaying,Sw）：Sw/Sw鼠主要症状是躯体共济失调和四肢强直。小脑前蚓部大多缺失，下丘脑向外侧错位，上丘脑直接与小脑白质混为一体。尽管小脑皮质被破坏，但浦表野氏细胞和颗粒细胞之间的组织学关系基本正常。

⑸摇晃（Weaver,Wr）:Wv/Wv鼠出生后8～10天可出现步态不稳，倒下和试图恢复平衡时身体和四肢有颤抖表现。当鼠受刺激或兴奋时跳跃较高（一般可达25cm）。小脑的颗粒细胞几乎完全缺乏。发现于C57BL/6J小鼠。

（二）髓鞘异常

1．颤抖（Quaking,qk）:发现于PBA/2J小鼠，qk/qk鼠受打搅时，表现为颤抖，3周龄时达高峰，成年鼠可以保持僵硬不运动的姿势。病变局限于脑和脊髓，肉眼能看到它们缺乏髓鞘。

2．机敏（Jimpy,jp）:10～12日龄鼠在行动时伴有全射颤抖，3～4周时，出现全身阵发性强直惊厥，通常30日龄时发生死亡。脑和脊髓的髓鞘广泛缺乏，但细胞结构仍保持完整。在有髓鞘神经囊里有载脂巨噬细胞存在。这表明髓鞘曾形成，后又遭到破坏。这些特征与人类的嗜苏丹脑白质障碍相似。

3．摇摆致死（Wabbler-Lethal,WL）:wl/wl鼠12日龄时，表现为行走困难（后肢抱地）和步态不稳及颤抖，3～4周龄时，症状持续加重直至死亡。前庭脊髓囊和脊髓小脑囊、结合臂、红核、红核脊髓囊、前庭神经、前庭核、附绳状体、斜方体及橄榄核中的髓鞘变性，未见端脑中发生变性的报导。各种有髓鞘系统的包绕结构似乎与其发育的次序有关。

4．突变低头（Ducky,du）:du/du鼠10日龄时即可见步态跠跚，协调不好，在3～4周时，病鼠表现出惊厥，它们可以活到性成熟且能繁殖的年龄，但其寿命常常较短。中枢神经系统某些区域发育不全，影响最严重的部位还是脊髓、脊神经节、脊神经、小脑和延脑。

（三）其它神经突变

1．摇摆（Wobbler,Wr）:发现于C57BL/FA小鼠。Wr/Wr病鼠是一种运动系统疾病。3～4周龄时，表现为颤抖和前爪抓握无力，颈部和前肢的肌肉进行性衰弱，导致步态不稳，失去攀爬和正常使用肢体的能力。但能存活一年以上。脑干和脊髓中运动神经原的病理变化极为显著。

2．痉挛（Spastic,Spa）Spa/Spa鼠14日龄时，表现为四肢和尾巴快速颤抖，姿式僵硬。对某些药物反应良好，如氨基含氧乙酸能明显改善其临床症状，脱氧吡哆酮可以加重痉挛鼠的临床症状。缺乏维生素B6的饲料也可加重痉挛鼠的临床症状。

3．肌肉紧张不足（Dystonia　Musculorum,dt）:dt/dt鼠共济失调症状随鼠龄加大而加重，肢体发生交替性伸展过度和屈曲过度，3～4周时，腿部的蠕动和姿式的异常具有特征性，但这种肢体运动再不可能是有效的行动。病变主要见于外周神经、感觉根、脊神经节、脑神经节、脊髓和脑干。

4．跄踉（Shambling,Shm）：Shm/Shm鼠16～18日龄时，体小，颤抖，步态不稳，后肢运动协调不好，经常呈后肢僵直向外伸去的姿势。主要病变在腰部脊髓，包括延髓。

5．蹒跚（Tottering,tg）:tg/tg鼠2周龄即可见到神经症状，步态异常，常会跌倒，间歇性局部痉挛，后肢重复出现痉挛性外展和伸直达几少钟，到3周龄时，痉挛方式已固定。

6．缺乏胼胝体（Absence　of　Corpus　Callosum,ac）:该鼠胼胝体缺失是偶然发现的，未见有任何临床症状。病鼠的解剖学病变可分为三型：第一型的胼胝体全部缺失，这是最明显的病变；第二型是胼胝体前部的缺失；第三型是胼胝体后部的缺失，

7．筛状退化（Cribriform　Degeneration,Cri）:Cri/Cri纯合体鼠2.5～3周龄时，体小，衰弱，行动共济失调。贫血、电解质不平衡和神经系统的病变是Cri突变基因的多效性作用。最明显的病理变化是在脊髓白质中出现对称性的筛状病变。垂体前叶、睾丸和甲状腺等内分泌腺的体积减少，钾、氯、钠离子的分布异常。

（四）耳

1．耳聋（Deaf,Vdf）：仅表现耳聋，是由Conti器、蜗螺旋神经节及血管纹变性结果。

2．耳聋（Deafness,dn）：耳蜗和球囊斑发生变性引致。

3．抽筋（Jerker,je）：是耳蜗的感觉细胞、球囊和椭园囊变性的结果。

4．趾尖旋转（Pirouette,pi）:Conti器、蜗螺旋神经节、血管纹、球囊斑及壶腹嵴变性，并有趾间旋转症状。

5．摇摆-1（Shaker-1,sh-1）：Conti器、蜗螺旋神经节、血管纹及耳蜗变性，球囊斑及前庭迷路变性，并有摇摆症。

6．转圈（Rotating,rg）:从40日龄起发生球囊斑变性，半规管的发育受到限制，不聋，但有转圈症状。

（五）眼

1．眼睑翻开（Gaping　Lids,gp）:出生时眼睑开放，角膜不透明，从妊娠的第15天起晶状体增大，并有裂唇。

2．眼睑翻开（Open　Eyelids,oe）:出生时眼睑翻开，角膜混浊，有些发生小眼，晶状体和视网膜错位，角膜也可能发生错位。

3．小眼畸形（Microphthalmia,mi）：眼小，眼腔闭合，常有白内障，多数mi/mi死于断奶年龄左右，严重的有骨骼缺陷。

4．白内障（Catarait,cat）：晶状体呈乳白色，出生时混浊，患白内障。

5．异位（Ectopic,ec）:5周龄发生晶状体混浊?

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4．缺皮脂（Asebia,ad）:ab/ab鼠的皮肤上有发育不良的毛并完全缺乏脂腺，毛囊数目减少（缺乏毛囊）。

5．鱼鳞状皮肤（Ichthyosis,ic）:6日龄鼠皮肤粗糙且呈乳头状，体侧、体背和尾部的皮肤出现破裂，2周龄时毛被稀薄，短且卷曲，3～4周龄时，皮肤变得干燥，硬实，且呈鳞状，然后破裂胶落，常见有真皮层的继发感染。

（七）肌肉系统

1．肌肉发良不全（Muscular　Dysgenesis,mdg）:mdg/mdg小鼠的骨骼上的成肌细胞不分化，出生时常发生死胎或出生后很短时间死亡。其体型短而宽，皮肤松驰而光滑，颌小和腭裂。

2．肌营养不良（Muscular　Dystrophy,dy）:发生于129J小鼠。病鼠（dy/dy）在出生时活的，但大约到3周龄开始表现进行性肌衰弱和广泛性的肌萎缩，无生殖力dy/dy雌鼠的卵巢移植到正常雌鼠体内是具有生殖力的。该鼠肌纤维较正常的大或小，结缔组织量增加，有些区域肌纤维被脂肪组织代替，肌原纤维渐进性丧失。

（八）骨骼系统

1．小眼畸形（Microphthalmia,mi）眼小，常有晶状体白内障和视网膜裂。门龄通常不冒出牙床，长骨缺乏正常的重建，使长骨变短，其近端呈圆锥形，在骺后下方不形成正常骨头的特征性形状。

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，尾短而粗，头呈圆顶形，上颌缩短而呈“叭喇狗”外形，牙齿错位咬合，鼻短而宽（可造成发绀）。

7．短而宽的畸形突变鼠（Brachymorphic,bm）；垂耳（Droopy-Ear,de）；短头突变鼠（Short-head,Sho）；矮胖（Stubby,stb）突变鼠。

此外尚有：短肢（Phocomelic,PC），短趾（Hypodactyly,Hd），多趾（Extra-toes,xt），短尾（short-tail,Sd）,驼背（Kyphoscoliosis,Ky），少趾（Oligodactyly,ol），短耳（Short-Ear,se），显性半肢畸形（Dominant　Hemimelia,dh）等。

（九）血液、淋巴和免疫系统

1．米色突变小鼠（Beige　mouse）：鼠全身被毛基部以及耳和尾巴皮肤的色素减少，病鼠眼色淡，对感染的易感性高，出血性素质以及某些细胞中出现异常颗粒。其色素变化是由于这种突变体发生部分白化的结果。这些症状与人类、牛和水貂的部分白化相似。因此米色小鼠可作为Chediak-Higashi综合征的一个模型。

2．泡沫细胞性网状细胞增多（Foam　cell　Neticulosis）小鼠：这种鼠病与人类Gaucker氏和Nieman-pick氏病相似。发现于3月龄的CBA小鼠，淋巴器官发生明显改变，胸腺肿大不透明，纵隔和系膜淋巴结也常发生类似的变化。正常组织被大巨噬细胞（直径15～40μ）所代替，这些泡沫细胞的胞浆中含有多量脂肪等物质。

3．能活的黄色（Viable　yellow,AVY）小鼠：免疫研究用，GVH下降，对肝癌、乳腺癌、胆管瘤的易感性降低，易发生肥胖症。

Ay:yellow与Avg相似。

4．米黄色（Beige,bg）小鼠：影响颗粒细胞的趋化性，降低对肺炎的易感性，降低对金黄葡萄球菌的杀伤力，如人的Chediak-Higashi综合?开。

5.Ames矮小（Ames　dwarf,df）小鼠：有很多免疫缺陷，断奶后胸腺萎缩，血中淋巴球减少症（Lymphopenia）,GVH降低，对PHA与Con-A反应低，SRBC体液反应降低，垂体功能缺陷。

6.显性半肢畸形（Dominant　himimelia,Dh）小鼠：半肢畸形显性，淋巴结大，白细胞增多，网状内皮系统功能降低，脾脏缺乏，后肢少一块骨头。

7.矮小（Dwarf,dw）小鼠：断奶后胸腺萎缩，胸腺激素降低，GVH降低，对SRBC反应降低，自家免疫性降低。

8.无毛（Hairless,hr）小鼠：无毛鼠与nu/nu差不多，但与nu/nu有区别，6月后胸腺皮质萎缩，GVH降低，细胞免疫性降低，接触性敏感性降低。

9.嗜睡（Lethargy,lh）小鼠：嗜眠症（是容易睡觉的品系），胸腺与脾脏的大小缩小，胸腺25天萎缩，Peyer′s斑减少，血中淋巴球减少，GVH移植反应降低，45天前死亡。

10.淋巴细胞增生（Lymphoproliferation,Lpr）小鼠：淋巴细胞增生是一对隐性基因，40周龄前有大的淋巴结，免疫球蛋白增加，高免疫复合物引起的肾炎，有风湿样关节炎。

11.脂多糖应答（Lipopolysaccharide　response,LPS）小鼠：对脂多糖体液与引起丝状分裂（Mitogemic）的应答减少。

用两种小鼠C3H/HeJ与BL/10ScCr同型合子做实验时发现对内毒素抵抗力增强，其它则对内毒素敏感，研究这两类小鼠对内毒素反应可提供人类对内毒素的反应，包括内毒素引起休克等等。

Lps是细菌外壳革兰氏阴性。抗原成分Lps内毒素在体内可刺激许多的细胞，包括B细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、T细胞均可受到Lps作用，杀肿细胞能力降低，由于突变，可有很多的指标测定其变化。

12．早蛀（Motheaton,Me）小鼠：影响免疫系统的隐生突变，引起T及B细胞的免疫缺陷，脾大，胸腺缩小，淋巴结减少，无GVH反应，对羊红细胞反应极少，对各种突变原反应降低，多克隆高免疫球蛋白血症，抗DNA抗体增加，免疫复合物肾炎增加。

13．肥胖（Obese,ob）小鼠：对羊红细胞（SRBC）反应降低，血清里的IgG减少，对同种异体移植排斥延迟，肥胖病（obesity），高胰岛细胞减少（B细胞的演化发生成熟均减少），降低对sss-ⅢIgM　反应（肺炎双球菌多糖第Ⅲ型IgM反应），对依赖胸腺抗原的反应降低。其它特点同前述。

（十）胃肠道

1．巨结肠（Megacolon）小鼠：特征为结肠慢性便泌和扩张，结肠中含有粪便。这种鼠病与人类的遗传性巨结肠（Hinschspwrong氏病）很相似，两者的基本病变都是结肠肌丛中神经节细胞的数目减少或完全缺乏，致病作用是肛门直肠反射紊乱，以致肛门扩张时，直肠不扩张或持续收缩而阻止粪便的排出，结肠末端10毫米常常缺乏神经节细胞。

2．致死性花斑（Piebald-lethal,sv）和致死斑点（Iethal-spotting,ls）突变鼠，鼠的被毛可产生花斑点或白斑点。最终均死于巨结肠。

3．新生鼠肠道脂沉积症（Neonatalintstinal　Lipdosis,Nil）发现于A系小鼠，出现后4天内，哺乳后几小时，部分小肠呈瓷白色，绒毛固有层中有脂肪聚集，粘膜下层聚集的量更多，这些脂肪大大增厚了粘膜下层，而造成肠道的白色外观。这是由于小肠运输脂肪能力先天性缺乏所造成。

（十一）泌尿系统

1．肾发育不全（Dysgenesis　of　the　kidney）小鼠：可以遗传，突变鼠出生后表现肾静脉或动脉异常，肾发育不全（小肾），肾发育阻滞（马蹄肾），一侧或两侧肾脏缺乏。如显性半肢畸形突变鼠（Dominant　hemimclia，dh）；眼疱疹突变鼠（Eye-bleb,eb）；少趾突变鼠（Oligodactyly,ol）；Danforth氏短尾突变鼠（danforth′s　short-tail,sd）；少并指突变鼠（Oligosyndacty　lism,os）。

2．肾盂积水（Hydronephrosis）小鼠：如可发生于髓脑疱疹突变鼠（Myelencephalon,my）；脱位突变鼠（Lnxate,lx）短耳突变鼠（Short　ear,se）。

3．多囊肾（Polycystic　kidney）小鼠：如可发生于脑疝突变鼠（Brainhernia,bh）;肾病突变鼠（Kidney　disease,kd）;ur突变鼠（Urogeuital）。

（十二）生殖系统

1．睾丸雌性化（Testicuiar　feminization,Tfm）突变鼠：它在许多临床、形态和生物化学特征方面与人类的睾丸雌性化综合征相似。这是假两性畸形的一种表现，病鼠具有外部正常的雌性表现型，有阴道但无子宫或输卵管。

2．跳一不育（Hop-sterile,hop）小鼠：纯合体雄性动物精子发育不完全，所产生的精子无功能性尾，超微结构研究表明精子尾部缺失或缺陷。

二、大鼠突变基因的特点

（一）代谢紊乱

1．尿崩症大鼠(Diubetes　Insipidus　Rat)：患尿崩症的Brettebor大鼠是通过Larg-Evems大鼠后代选择交配产生的。这种下丘脑型尿崩症是由下丘脑神经垂体系统的病变，使加压素和抗利尿素分泌减少引起的。病鼠的特征表现为烦渴和多尿。正常大鼠每天的尿量通常减少体重的10%，而尿崩症大鼠每24小时可排出大约占体重25～125%的尿液。下丘脑性尿崩症大鼠的垂体提取物中不含有加压素，下丘脑中没有或很少有加压素，这表明患这种类型尿崩症的大鼠都有遗传性合成加压素的缺陷。

2．高血压大鼠（Spontaneously　Hypertension　Rat）血压变化可见于前述。这里主要介绍高血压大鼠的几个系统的病变，在因饲喂过量的盐而发生高血压后的大鼠。观察到类纤维蛋白变性和有些肾小动脉中间层增厚。Okamoto等研究了心血管系统，报告结节性动脉外膜炎是最常见的血管疾病，它使高血压发生率增加，高血压也变得更严重和持续时间加长，另外还可见到心脏肥大，心肌瘢痕形成和肥大以及小动脉和纤维素变性或坏死。此外红细胞增多也是自发性高血压大鼠的常见特征。

3．肥胖症大鼠（Fatty　Obesity,fa）:fa/fa大鼠在3周龄时表现为肥胖，到5周龄时特别明显。吃食物量比同窝正常鼠多，到40周龄其体重几乎是正常鼠的一倍，此时，雄鼠重约800克，雌鼠约500克，而同窝正常雄鼠约为500克，正常雌鼠约为300克。

肥胖大鼠，血浆中脂肪酸总量增加十倍。胆固醇和磷脂含量增高。血浆甘油三酸酯升高与遗传缺陷有关，而不单纯是因为过食。有高血压但无动脉壁的病变。

Fa/fa大鼠雌性不能生育，子宫小且发育不全，雄性器官外观正常，偶而具有繁殖力。

4．血胆红素过多症（黄疸）（Jaudice,j）大鼠：发现于突变大鼠。这个大鼠遗传性疾病和人类婴儿的先天性血胆红素过多（Grigler-Naziar）综合征，都是由于肝脏二磷酸尿嘧啶（VDP）葡萄糖醛酸转移酶缺乏引起的。

纯合子黄疸（j/j）大鼠出生后很多快就会因过多的胆红素（血胆红素过多）使皮肤和其它组织呈现黄色，即使在多毛、皮厚的成年大鼠，黄疸仍存在。

VDP葡萄糖醛酸转移酶的缺乏，导致血液和组织中聚积非结合胆红素。胆红素不能结合导致其不能从肝脏中转移出来，因此，病鼠的胆汁可能无色，缺乏胆红素葡萄糖醛酸酯，只含有微量的非结合胆红素。有少量的非结合胆红素进入大鼠的肠腔，但多数胆红素分解为重氮基，并随胆汁和尿液排出。

（二）皮肤和皮下组织

大鼠的遗传性毛缺失（稀毛症）至少有两个突变基因引起，第一个突变基因（hr），2～3周龄时即开始表现为毛脱失，毛变稀，这是毛不能周期性再生的结果，直到所有的毛（除触须外）都脱光。另一个突变基因（n），鼠出生时触须卷曲，被毛稀疏，大约到了3周龄时毛即脱失了，在每一个毛生长周期里可见绒毛样毛，但一次比一次减少。

（三）骨骼系统

侏儒突变大鼠，有两个突变基因，侏儒-1（dw1），约12日龄时生长减慢即明显可见，成年雄鼠的体重约为同窝正常雄鼠的50%，而雌鼠的体重约为正常雌鼠的70%。

大鼠的侏儒-2（dw2），表现型出现于2月龄左右，随后生长速度明显下降，躯干矮胖，眼球突出并终生存在。

（四）造血系统

致死性遗传性贫血（Lathal　hereditary　anemia,an）大鼠：首先见于2-3日龄的病鼠，常在14日龄时发生死亡。黄疸明显，体重持续下降，红细胞表现为异形红细胞症，小红细胞症及球形红细胞症，并且红细胞数减少。

（五）生殖的泌尿系统

1．睾丸雌性化（Testicular　fenunization）或假两性畸形（Psendohermaphroditism）大鼠：病鼠表现型为雌性，但具有xy核型阴性性染色质核，这些大鼠除在腹股沟管或腹腔中存在睾丸外，缺乏生殖道（卵巢、输卵管、子宫），因此，大鼠本病和人类的睾丸雌性化相似。

2．隐睾症（Cryptochidism）大鼠：病鼠的睾丸一个或两个留在腹股沟管中，尽管腹股沟或腹内的睾丸不产生精子，但睾丸酮的分泌量并不降低，当然，两个睾丸都在腹腔或腹股沟管中的雄鼠是无生殖能力的。

3．肾盂积水（Hydronephrosis）大鼠：荷兰Rijswijk的棕色Norway(BN)品系大鼠和Gum品系大鼠中发生这种遗传性疾病。病鼠的肾脏的输尿管没有任何明显的阻塞，一侧或二侧肾的肾盂肿胀，不分性别均可发病。

4．肾缺失（Renal　agenesis）大鼠：病鼠常可见一侧肾脏缺失，因为两侧的肾缺失的鼠是不能生成的，但后者可见于胚胎早期，在肾脏缺失的一侧输卵管和子宫角也常缺失。有时，一侧肾缺失和肾盂积水可同时发生。

（六）眼睛

1．遗传性视网膜营养不良（Inherited　retinal　dystrophy,rdy）大鼠：rdy突变大鼠的视网膜的病变与人类的色素瘤性视网膜炎相似，故有时称本病为“大鼠的色素瘤性视网膜炎”。

病变包括从视网膜发育后期即开始的光感受细胞的进行性丧失，起初主要包括两个过程：

⑴视紫质产生过多，伴有板层组织成分异常。

⑵光感细胞进行丧失。大约到光感受细胞达到成熟状态和获得视网膜电流描记（ERG）功能以及当rdy/rdy大鼠的视紫质水平达到正常值的二倍时，内杆体节和核开始变性。ERG敏感性逐渐丧失，外体节和极层变性，色素细胞移入外层体节的碎片中。

由皇家外科医院（RCS）大鼠发展了几个同源品系，RCS大鼠来源于VC（Vneversity　college）大鼠，VC大鼠和亲代RCS大鼠仅是在染色体上影响色素形成的某些位点有所不同，包括淡红眼（p/p）、黑眼（p/t）或白化（c/c）基因结合纯合状态的视网膜营养不良（rdy/rdy），这些同源品系分别用RCS-p,RCS-p/t,RCS-c表示。

2．牛眼、表光眼（Buphthalnos,glaneoma）大鼠：在大鼠、兔、猪等动物中可见到一侧或两侧眼睛极度肿大，类似牛眼。病眼至少肿大一倍，突出眼框，眼前房和后房的内容物清朗，但有时带血，在有些病例，永久性瞳孔膜淹没了过滤角，阻止眼液从过滤角通过静脉流走，眼内压升高就导致了上述症状和后遗症。

青光眼发生于WAG近交鼠群。连续兄妹交配到95代后，牛眼的发生率逐渐升高，F98代时，牛眼的发生率15.3%。

3．白内障（Cataract,ca）大鼠：病鼠出生后约14日龄眼睑睁开时，表现为晶状体混浊（常为二侧），混浊常见于晶状体的中央。病变晶状体比正常的小，呈磨茹状而不呈球状，混浊是晶状体蛋白变化的结果，而不是由于矿物质增加，视网膜可能正常，未见有任何糖尿病的迹象，甲状旁腺也未发生任何组织学异常。

第五节　无胸腺裸鼠特点及应用

一、裸鼠的基本概念和发展情况

（一）基本概念

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常。

小鼠中有若干突变基因，它可产生一种为无毛的表现型（phenotype），例如无胸腺裸鼠（Nude、）裸鼠（Naked）、无毛鼠（Hairless）、无鼻毛鼠（Rhinol），不要把这些突变鼠基因相互混淆。裸鼠的唯一特性是胸腺缺陷表现型，因此，不能将“裸鼠”与“无毛鼠”两词交换使用。

现代免疫学的发展，指示了胸腺为中枢性免疫器官，揭示了胸腺和胸腺依赖淋巴细胞（T细胞）的功能，这是免疫学的重大突破，开创了细胞免疫的新途径。无胸腺裸体鼠是研究胸腺功能最适宜的天然动物模型，它的发现和应用，大大促进了实验免疫学研究的发展。

（二）裸鼠的发现和发展情况

1962年英国格拉斯哥医院Grist在非近交系的小鼠中偶然发现有个别无毛小鼠。四年后，爱丁堡动物研究所沸拉那根（Flanagan）又证实这种无毛小鼠是由于染色体上等位基因突变引起的，发现该种鼠皮肤组织学和以往无毛小鼠不同，检查发现，常因染色体退化，有一种新的无毛基因，因此，认为是一种新的自发突变种，并命名为“裸体”（Nude）小鼠，用“nu”表示为基因符号，但当时未被人们注意。1968年佩蒂路易斯（Pantelouris）发现裸体小鼠没有胸腺，这才引起世界各国医学生物学工作者的极大兴趣。在这以前，为开展细胞免疫学的研究，通常采用药物抑制小鼠T细胞的产生及其作用，或使用外科手术摘除胸腺，这些方法往往由于抑制作

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News的报告，除用“nu”基因导入近交小鼠的方法成功地培育成千余种遗传背景明确的裸鼠外，还培育了无胸腺肥胖裸鼠，无胸腺无脾脏裸鼠以及裸体大鼠等，预计不久的将来，根据不同的实验需要，将会培育出更多的无胸腺杂交品系。目前，已成立了国际性专门组织一国际裸鼠管理及应用委员会，并分别在1973年、1976年1979年召开了三次裸鼠会议。我国实验动物工作者过去在小鼠的大量繁殖中也曾发现过无毛小鼠，但未进行研究。最近三、四年来，由于科研工作的需要从国外引起了裸鼠。1978～1980年间，中国医学科学院所属单位曾先后从法国、英国、美国获得裸鼠。北京卫生部药品生物制品检定所在1980年从日本引进裸鼠鼠种进行了繁殖，饲料在屏障室内，经过16个月的饲料，繁殖正常，并已提供给科研工作使用。

二、裸鼠的主要形态和生理特征

裸鼠的主要特征表现为无毛（Hairless）、裸体（Nacked）和无胸腺（Athymus）。

原种新生裸体小鼠以

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脾脏和其它组织和淋巴原始细胞成熟为具有细胞免疫活性的T淋巴细胞，从而发挥免疫作用。裸鼠先天性无胸腺，抑制T细胞时IgM与抗原反应是有不同争论的，而在无辅助T细胞时就完全没有IgG和IgA反应。

裸鼠T淋巴系统功能可采用多种免疫功能检查方法来证明。例如用地鼠的红细胞（HRBC）或羊红细胞（SRBC）反复免疫，都没有能促进T细胞功能的恢复，再用三硝基苯基-HRBC或三硝基苯基-SRBC加强免疫，也没有产生抗三硝基抗体。北京药品检定所采用狂犬活疫苗免疫加以验证，也证实无论是血清抗体的产生或抗体本身的保护能力，裸鼠和有胸腺的小鼠是完全不同的。注射狂犬活疫苗的有胸腺普通小鼠可产生良好的免疫力，而对无胸腺裸鼠则不能产生可测出的免疫学反应。

三、裸鼠在生物医学研究中的应用

近年来，无胸腺裸鼠作为一种新的动物模型，活跃于免疫学、肿瘤学、毒理学等各个领域的研究工作中，尤其在免疫生物学、免疫病理学、移植免疫、肿瘤免疫、病毒和细菌免疫将等领域，在短短的数年中，就展开了一系列富有成效的新的研究，推动了各方面的工作，为实验免疫学、实验肿瘤学多供了新的有效的工具。

解剖裸鼠进行组织学检查，证实裸鼠无正常胸腺，仅有胸腺残迹或异常的胸腺上皮，这种胸腺上皮不能使T细胞正常分化。淋巴结及脾脏胸腺依赖区淋巴细胞数目很少，所以裸鼠都是淋巴细胞减少症的动物，皮肤毛干萎缩，毛囊角化。

裸鼠T淋巴细胞缺损，表现为脾细胞失去细胞表面的θ抗原和丧失对有丝分裂刺激物反应的能力。θ抗原是某些淋巴样细胞在其T细胞活化前的一种分化抗原。由于裸鼠没有T细胞，不能执行正常T细胞的功能，它们在混合淋巴细胞反应中没有有丝分裂反应，也不产生细胞毒效应细胞，对刀豆素A或植物凝集素P亦无促分裂原应答，无接触敏感性，无移植排斥，无移植抗宿主反应及无辅助T细胞或抑制T细胞的生成。无辅助和抑制T细胞的裸鼠，可明显地改变它对原抗体的反应。

（一）组织移植（人类肿瘤移植）研究

由于裸鼠的免疫缺陷，在一定情况下，不排斥来自异种动物的组织移植。因此可作移植人类恶性肿瘤的接受体。根据T.Fogh等1979～1980年的报导，已有150株人的瘤细胞和人体原发癌移植于裸鼠获得成功，目前已成功地结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、肾癌、宫颈癌、软组织肉瘤和骨肉瘤等移植于裸鼠、获得了一定百分比（35.7%）的良好生长，并可传代（见表4-1）。若用已建株的人体肿瘤组织培养细胞作移植材料，接种后的成活率更高（41%）。我国北京医科大学等5人医院，使用北京药品检定所繁殖的裸鼠对人体结肠癌、直肠癌、食道癌、乳腺癌、宫颈癌、咽癌、骨巨噬细胞癌的移植均获得了成功。

表4－1　在裸鼠移植成功的人类恶性肿瘤

来　自　人　体　标　本	例　数	来　自　组　织　培　养	例　数
肺　癌	5	肺　癌
胃　癌	5	燕麦细胞型	2
宫　颈　癌	5	腺　癌　型	4
Grawitz氏肿瘤	5	鳞状细胞型	1
黑色素瘤	2	黑色素瘤	2
卵　巢　癌	2	骨巨细胞瘤	2
上　皮　癌	2	宫　颈　癌	1
Kruden　Berg氏肿瘤	1	子宫内膜癌	1
子宫内膜瘤	1	子宫内膜癌（恶性转移）	1
成骨肉瘤	1	胆　管　瘤	1
脑　膜　瘤	1	乳　癌	1
神经细胞瘤	1	胃绒毛膜上皮癌	1
脂　肉　瘤	1	神经细胞瘤	1
睾　丸　瘤	1	成骨细胞瘤	1
绒毛膜上皮癌	1	淋巴网状细胞瘤	1
横纹肌肉瘤	1	急性淋巴性白血病	1
	1	非洲淋巴细胞癌	1

人体肿瘤移植于免疫缺陷动物，能保持其生物学特性，用于研究人体肿瘤对药物的敏感性有很大帮助。早期工作是将人体肿瘤移植于动物缺乏免疫机能的特殊部位，如鸡胚、动物的眼前房，仓鼠颊囊内等，虽有一定比例的成活率，但因肿瘤生长缓慢又受移入部位包膜的限制，肿块往往较小，难于传代，更不能适应需要较多瘤源的实验治疗工作。

肿瘤已成为当前威胁人类最严重的常见病之一，每年死于此病的人数以百万计，因此，建立模型，进行防治研究，是基础医学研究中的重要课题。我国在这方面已开始做了不少探索，已建立了18种裸鼠移植瘤（见表4-2）。从研究范围来看，有以下六个方面。

表4－2　人类肿瘤裸鼠移植的建立

类　型	单　位	肿　瘤　来　源	动　物　品　系
人类粘液腺癌	北京医科大学	手术标本	BALB/cA-检定所-nu
人类浆细胞骨髓癌	山东医科大学	″	″
成骨肉瘤肺转移癌	北京人民医院	″	″
人鼻咽癌	医科院病毒研究所	″	″
人大肠直肠癌	山东医院	″	″
人肺细支气管肺泡癌	北京结核病研究所	细胞系	″
人肺腺癌（a）	″	″	″
″　(b)	″	″	″
人肺鳞癌	″	″	″
人肺巨细胞癌	解放军301医院	″	″
人横纹肌肉瘤	″	″	″
人鼻咽癌	医科院病毒研究所	″	″
BCap-37乳癌（乳腺髓样癌）	北京人民医院	″	″
BG-823人胃癌（胃管状腺癌）	″	″	″
人　肝　癌	医科院病毒研究所	″	″
人脑多形性胶母细胞瘤	北京脑神经研究所	″	″
化学致癌物诱发癌	医科院病毒研究所	″	″
人肺小细胞瘤	北京结核病研究所	″	″

1．人癌细胞株致癌性的检测及其裸鼠移植瘤的建立。

2．人癌裸鼠移植瘤的建立及其生物特性的研究。

3．人癌浸润转移调控机理的研究。

4．乙型肝炎病毒基因工程疫苗研究中高效表达HBsAg细胞系致癌性检定。

5．人癌实验性治疗的研究。

6．肿瘤病因学的研究一化学致癌物质致癌性的研究。

在这些研究所项目中，除人鼻咽癌裸鼠移植癌的建立未获成功外，其余各项均获得成功。如北医的人肠粘膜腺瘤裸鼠移植瘤，裸鼠间的移植传代成活率为100%，具有人类原发瘤特性。并获得了肺癌高转移率的裸鼠移植瘤。又如乳腺髓样瘤等细胞系致癌性检定和裸鼠移植癌的建立，其成功率为83.8～100%，超过了国际上60%的报导。

移植于裸鼠的人类恶性肿瘤具有以下特征：

1．被移植肿瘤仍保持原有组织学构造或各种机能。

2．将人癌组织的组织培养物移种于裸鼠时，能重现已在组织培养中消失的原有的癌结构。

3．几乎未发现被移植肿瘤的转移。

上述特征有助于分析人类肿瘤的性质。

1．裸鼠体内免疫缺陷机制恒定，其它鼠类需另加去免疫措施，其条件恒定性受个体差异因素影响。

2．可以控制肿瘤的致癌性，使人体肿瘤移植后良好生长。

3．接种成功的瘤结构具有原肿瘤的结构特点，有利于体外培养的瘤细胞株的鉴定；

4．研究肿瘤在体内的生长行为与过程，探讨肿瘤与宿主免疫间的相互关系。

5．体内和体外研究互补配合进行观察。

6．可利用其建立稳定的动物模型，进行药物筛选。肿瘤细胞形态、染色体含量和同功酶水平与人体肿瘤一样，说明未发生细胞选择和细胞杂交现象，细胞动力学和生物化学特征也未改变。

7．在动物体内进行连续接种传代后的肿瘤细胞，在体外培养中也易于获得长期生存，可提高培养的成功率等。

因此，裸鼠的应用，将对肿瘤基础研究工作做出新的贡献。

（二）肿瘤药物治疗和肿瘤免疫研究

裸鼠接种成活的肿瘤对化疗药物的敏感性与临床所见十分相近。黑色素瘤以DTIC和CCNU的抑瘤作用较强，而5-Fu则无效，与其临床客观疗效（三药分别为20%、12%及2.5%）结果相似。人的Burkitt淋巴瘤的裸鼠移植后对环磷酰胺有较高的敏感性，也与临床结果相符。其它肿瘤如乳腺癌和结肠癌裸鼠移植，对前者阿霉素（5mg/kg）、5-Fu(50～80mg/kg)和苯丙氨酸氮芥（7mg/kg）均有一定的抑瘤效能，对后者甲基一CCNO和丝裂毒素也明显疗效。有趣的是对P333无效的六甲密胺，却对人体肺癌异种移植有效，应用其耐受剂量60～90mg/kg都有消瘤作用，对人体乳瘤MX-1和结肠瘤CX-1也有效。此药重新临床试用，证明对人支气管肺癌和淋巴瘤都有治疗作用。最近，对过去因毒性较大而中断研究的偶氮氧代正亮氨酸，重新用人肿瘤裸鼠模型评价，证明对MX-1和肺癌LX-1有明显疗效，又重新进入临床研究。近有人用胸腺嘧啶核苷等444～888mg/kg给肿瘤裸鼠连续灌注96～140小时，发现它能明显抑制人体黑色素瘤及畸胎瘤的生长，并导致肿瘤消退而对宿主无明显毒性，这些新结果已引起了临床重视。

近年来将人癌组织移植入裸鼠肾囊膜内，观察肿瘤生长大小，在双目显微镜下测量肿瘤直径OMU，比较给药组和对照组的差异，在11天左右可以得到评价药物疗效的结果。

在肿瘤免疫研究方面，France报导无胸腺裸鼠用4（5）-33-二甲基-1三唑-5（4）碳胺[Dic4(5)-33-dimethyl-1-triazlon　inidazole-5(4)Carboxamide]　处理后，明显增强了对L1210和L3TRA淋巴瘤株的免疫原性。

（三）免疫和遗传研究

由于近代遗传学的迅速发展，已发现40余种免疫缺陷病与遗传因素有关。许多报导只介绍了这些疾病的临床表现和实验室检查结果，有关发病机理则停留在假说阶段，这主要是由于没有与人类所患的免疫缺陷性疾病相对应的自发性实验动物模型，无法通过患病动物来观察疾病发生与发展的全过程，从而无法阐明其遗传规律。

先天性无胸腺裸鼠的遗传因素，免疫动物原缺陷指标以及剖检所见和组织学观察等特征，均与人类免疫缺陷性疾病中的原发性细胞免疫病相似。各品系裸鼠因遗传背景的不同，所表现的细胞免疫反应和实验室检查指标亦各不相同。这些裸鼠种群是研究人类各种免疫缺陷性疾病的发病机理和遗传规律的动物模型。实验动物遗传学家已育成具有不同免疫缺陷特性的近交系小鼠达50余种。我国所应用的自发性免疫缺陷小鼠，主要应用的是BALB/C遗传背景的裸鼠，个别实验室也应用了NIH、ICR等非近交系裸鼠。

（四）病毒、细菌、寄生虫感染机制的研究

无胸腺裸鼠的T淋巴细胞缺损，免疫机能低下，是研究病毒、细菌及寄生虫感染机制的极好模型动物。如可用于研究乙型脑炎SA14－14－ZHK7减毒株为乙脑活毒疫苗的选育株，在正常小鼠体内可产生符合规定的免疫原性（LD50），而在胸腺缺少或胸腺发育不良的生物个体免疫原性如何，对于今后现使用具有参考价值。实验结果可见表4-3，以BALB/Ｃ（+/+）小鼠为对照。

表4－3　乙脑弱毒株免疫实验结果

小鼠种类 (BALB/C)	鼠龄 (天)	弱毒株 批　号	弱毒含量 TCD50	免疫		免疫后两周攻击
				动物数 （只）	皮下注射 0.1ml针次	腹腔注射10-5 0.3ml针次	LD50
有胸腺嫌 （+/+）	30	SA·14-14- ZHk·7	7.0	21	1	1	0.000303
无胸腺鼠 （nu/nu）	30	SA·14-14- ZHk7	7.0	16	1	1	0.012

以上结果说明，乙脑病毒感染后所产生的免疫力，主要属于细胞免疫，如使T细胞缺陷的裸鼠体内产生与免疫功能正常小鼠同等水平的免疫力，必须加大40倍的免疫剂量，才能达到。也说明裸鼠体内还存在着残余的T淋巴细胞。由此推论，在现场人群中产生抗体水平较低者，其T细胞功能是否缺陷，应作为因素之一加以探讨。

裸鼠已被证明是研究T淋巴细胞功能缺损下，分枝杆菌感染的最好模型，其肿瘤的自发率极低。

（五）生物制品和药品的检定

生物制品（疫苗、菌苗）的安全性的免疫原性是制品必不可少的内容之一。它涉及制品是否有潜在制癌性、感染因子以及它的毒力是否有返祖的可能性。特别是在应用动物组织培养疫苗或人类二倍体细胞株时，对检出这些细胞潜在的致癌性、某些制品引起的异常发应及其发生机理、对药物致癌性或抗癌药物的研究等诸方面，先天性胸腺机能缺陷的裸鼠是很好的动物模型和实验手段。

（六）　微生物学上的研究

以往人类麻风杆菌只有背上够九条纹的犰狳（Armadillo）身上才能生长，而这种产于南美等地的动物难于寻找，也不易饲料和操作。1975年Colston等将麻风杆菌接种于裸鼠足掌，发现麻风杆菌可大量繁殖，全身扩散，引起瘤型麻风。这为研究麻风杆菌的生物特性、免疫原性和麻风病发病机理提供了极为有用的实验模型。

又如淋巴细胞性脉络膜脑膜炎（LCM）病毒经脑内接种于无本病毒隐性感染的正常小鼠，可引起脑膜炎，感染细胞被当作靶细胞而受到破坏，在脑、脊髓内发生了明显的细胞免疫反应，但在T细胞缺损的裸鼠所见却完全相反，未导致动物的死亡，仅出现持续病毒血症，体内不出现LCM抗体，也无任何免疫反应。

（七）内分泌和老年医学上的应用

在人工摘除胸腺动物，大多数研究可见脑下垂体、甲状腺、肾上腺、性腺等出现异常。有人用无特定病原体环境中的饲料的裸鼠和正常小鼠进行研究，分析3、9、11周龄的雌雄动物的脑下垂体生长激素及甲状腺、肾上腺皮质和性腺的功能，结果发现两者间未见有统计学上的差别。

在老年医学的研究上，有人认为裸鼠没有T细胞，容易引起自身免疫现象，皮肤的可溶性胶原（Collaggen）也减少，因此认为胸腺、自身免疫、老化三者之间是有关系的。但这方面也有不同论点。

（八）目前国内应用裸鼠开展的研究课题简况

1．T和NK细胞免疫功能缺陷型——Beige裸鼠育成及其基本特征的研究。

2．非近交系615/PBI-beige/nude小鼠免疫功能的初步研究。

3．T和NK细胞联合缺陷型小鼠体内人类肿瘤移植瘤的转移研究。

4．免疫缺陷型动物（裸鼠）体内人类肿瘤癌生长和转移的研究。

5．裸小鼠腹腔内筛选高转移性人肺腺癌细胞及其生物学特性的研究。

6．Urethane诱发BALB/c裸小鼠肺腺癌及其在裸小鼠皮下生长转移的特性。

7．五种人癌细胞株裸小鼠移植转移特性的初步研究。

8．裸鼠人体恶性黑色素瘤模型的建立和病理观察。

9．三株人肺癌裸小鼠移植模型长期传代的形态观察。

10．裸小鼠可移植性人肺癌瘤株的建立及其生长特性和微细的结构的观察。

11．裸鼠体内传代及体外培养的人小细胞肺癌细胞系的建立。

12．人肺巨细胞癌PLA-801群体细胞及其克隆化细胞株（A、C、D、E）裸鼠皮下种植后自发转移特性的研究。

13．人脑胶质瘤细胞系裸小鼠实体瘤模型NHG-1的建立及其特征的研究。

14．人脑室管膜瘤转移植于裸小鼠的实验研究。

15．两株裸大鼠人肝癌模型的建立和生物学特性的观察。

16．人胃癌裸鼠移植模型的建立及其生物学特性的初探。

17．人胃腺癌裸鼠动物模型的建立。

18．615裸鼠体内建立的人Burkitt淋巴瘤细胞株。

19．人直肠粘液腺瘤裸鼠移植瘤株的建立及传代的初步小结。

20．裸鼠人体原发性肝癌生长动力学的一些特点及其甲胎球蛋白分泌的研究。

21．流式细胞仪（Flow　Cytometer）在裸鼠人体鼻咽癌生物学特性研究中的应用。

22．外放射顺铂及混合细菌疫苗多模型综合治疗对裸鼠人肝癌的实验研究。

23．裸鼠人肝癌模型在肝癌导向研究中的应用。

24．抗胶质瘤的McAb在人脑胶质癌裸小鼠模型NHG-1中的导向研究。

25．核素导向内放射合并高温对裸鼠人肝癌的治疗作用。

26．影响裸小鼠B淋巴细胞体外转化因素的初步探讨。

27．裸小鼠诸器官及血清双向电泳“蛋白图”。

28．裸小鼠血浆氨基酸测定。

29．三种人脑瘤裸小鼠模型的染色体初步分析。

30．应用裸鼠净化支原体污染细胞的初步观察。

31．裸鼠肝炎病理观察及分析。

32．裸鼠人体原发性肝癌实验资料的计算机处理。

33．小型SPF裸鼠实验室的建立及其在临床肿瘤实验中的应用。

34．用人肺腺癌移植瘤进行快速药敏试验。

35．人癌裸鼠移植瘤宿主血清中唾液酸及唾液酸糖蛋白含量变化的研究。

36．平阳毒素和博来霉素A6对裸鼠移植的人体肝癌和胃癌的抑制作用。

37．人低分化鼻咽癌上皮细胞株裸小鼠移植模型的研究。

38．裸鼠饲料灭菌方法探讨。

39．裸小鼠繁育与质量控制的初步报告。

40．SPF小鼠实验动物室的建立及繁殖应用研究。

41．裸鼠室的建立及裸鼠的繁育。

42．NC裸小鼠的繁育与人脑瘤移植。

43．免疫抑制小鼠模型的建立及人类大肠癌细胞株HRT-18的异种移植研究。

44．人类肿瘤细胞系裸小鼠体内移植的综合研究。

45．人癌移植于裸小鼠的实验研究。

46．无胸腺裸小鼠的皮肤病研究中的应用。

四、裸鼠的繁殖和饲料条件

（一）繁殖

目前繁殖裸鼠不用nu/nu雌鼠，因其繁殖性能低，一般采用杂合子交配方式或隐性纯合子雄性与杂合子雌鼠交配。这种交配方法，其后代将出现表现型正常的仔鼠和裸鼠，比例为1：1。

繁殖时一般将nu基因导入C57BL/10小鼠中。在把基因导入同源（Cogenic）品系时，一般用雌性C57BL/10与雄性C57BL/10-nu（远交株）杂交。其交配方法和结果如下：

北京药品检定所繁殖裸鼠用的鼠种是BALB/C-nu/nu，系1973年从丹麦引入日本中央实验动物所研究。继续培育三年后，交由日本CLEA株式会社进行生产。1980年由CLEA引入。雄鼠是无胸腺裸鼠（BALB/C-nu/nu），雌鼠是有胸腺的杂合小鼠（BALB/C-nu/+）。采用BALB/C-nu/+♀与BALB/C-nu/nu♂随机交配法进行繁殖，已取得较好成果，裸鼠的生产性能良好：受胎率达81.5%，平均产仔率8.1只/窝，平均产裸仔率3.99只/窝，窝平均仔鼠成活3.62只，9周龄仔鼠成活率100%，其主要项目数据与日本中央实验动物研究所（CLEA）和英国实验动物中心（LAC）发表的材料基本一致。

（二）饲料条件

因为裸鼠缺乏T细胞，易受细菌、病毒和霉菌感染的损害，如按常规动物方式饲养，只有少数裸鼠能生存一个月以上，最多不超过四个月，而放在隔离器（Isolator）中饲料的可存活一年以上。因此，裸鼠的寿命与饲料的卫生条件有密切的关系。一般是先在隔离器中繁殖。然后放入无特定病原体屏障环境中饲料。

无病原体条件的饲料需要在动物和外界之间装置一个屏障，屏障越严，饲料健康裸鼠就越有保证，然而，如不注意选择屏障的类型，它的效果就没有保证，故应持续检查是否符合条件。

1．无病原条件饲料裸鼠设备

⑴带有密封空气过滤装置的塑料笼。每一笼自为一个单元。它包括一个标准的透明塑料笼，笼盖上覆有空气过滤材料。后者与笼子的贴近处用胶带缠绕数周予以密封。然后，此笼可置于一般实验室的标准笼架上。过滤材料呈片状，由疏纺的（但非纺织的）聚酯纤维制成。它应该能够防止微生物从笼外进入笼内。

全套笼具皆经高压蒸汽灭菌。使用它和喂养管理（如加饮水和饲料、清笼、断奶等）时，都必须在一个防护罩内进行。罩内所含有的是正压过滤空气。而且还是层流（无湍流的）、单向的。

■［此处缺少一些内容］■

为了最有效的控制环境，从而得以尽力保存无菌的（或带有一定菌群）裸体小鼠，隔离器是理想的存养设备。但它也有缺点，这就是费劳力，在一定空间中繁育动物的数量有限。

⑶空气层流器。它包括标准的小室，覆罩和网架。每套器具形成一个独立的环境，与室内通风系统无关。它自己输入过滤空气，把超净空气完满地注入鼠笼，并以柱状排出。由于每套器具互不相干，又有正压空气防护，所以可把它们放在通常条件下。它们是手提式的，既便于维修，又能最大限度地利用房舍和设备。

使用此种方法是否成功，取决于管理工作的好坏。密切监视房室的污染和人员流动，只准专职人员入室。应当在正压、单向气流条件下料理维修鼠笼，接触小鼠的一切物品（饲料和其它物品）都必须灭菌。饮水须经处理除去细菌，专职工作者须穿戴无菌的外科口罩、帽子、手套和后长衣，触及动物时须用头端包有橡皮的镊子，而且必须经变性乙醇（就放在一边）的浸洗。

⑷空气层流室。有别于上述的一个房间内放置的小型空气层流器，而是整个房间的环境都为正压过滤空气所笼罩。设计时，须装置空气进入的开关，空气入口要装指示器。工作人员在室内的穿戴同上所述。室内应用的饲料、垫料和笼具的灭菌，须用两端有开关的高压蒸气灭菌器。

引种方法可最大限度地利用房舍以繁育动物。虽然装设此种房间

■［此处缺少一些内容］■

掌?写笥?.3μm的颗粒。空气出口也有过滤装置（也可以用效能上较低的）以防止空气倒流时的污染，而且要先设计好怎样从室外维修这些过滤器。

在空气层流室内，空气的正压至少为0.65cmH2O。空气的流向和速度要控制得均匀而自由。过滤的空气连续掠过鼠笼时，奔流于动物环境之中，在理论是一个防止外源性污染的屏障。

⑷光照。每日应当维持10小时光照，14小时无光的明暗周期。不用窗户，用人工照明，使全年光照恒定，但应避免过强的荧光灯光照。

3．笼具和垫料

培育裸体小鼠的笼具，笼底面积应当为97平方厘米（15平方吋），高度应为12.7厘米（5吋），应选可耐受高压蒸气灭菌的塑料或不锈钢制作。其造型应当便于重叠，以利灭菌和存贮。透明塑料笼较好，用时不必打开笼盖就要观察动物。笼底要放垫料，不能用网。

笼子必须每周清洁一次，或视需要处理，以保证环境清洁、干燥。用去污剂或其它洗涤剂清洗后的笼子或其它物品，必须充分冲洗干净。否则，会刺激裸体小鼠的皮肤。

垫料直接接触裸体小鼠的皮肤，不能带有刺激性。可选用不带尘土和尖块的硬木屑，研磨过的玉米杆，或用松木刨花。用前都要灭菌，且灭菌后不结成块状才可使用。

为裸体小鼠建巢可用棉花或棉纸。但是，如果垫料有一

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力不得超过10磅。维生素混合液及水应适当地进行某些细菌培养的检查，并应隔天更换水瓶，水瓶和饮水管在两次使用之间必须洗涤和消毒。

通过饮水供给抗菌素，可消除胃肠道的细菌（Van　Der　Waaij氏，1966）。并且，这也是一个防止裸体小鼠在严格的环境控制下可能发生的外源污染的附加措施。我们使用的四种配方如表4-4所示。下列抗菌素很少消化道吸收，每一种配方应每周更换一次，每四周轮换一遍，可减少抗药菌株的出现。

假如你一开始就在严格控制的环境中繁育无菌裸体小鼠，则也可以不必使用抗菌素，因为加用抗生素后在繁育技术上出现差错的可能性也就增加了。

表4－4　裸体小鼠饮水中所用抗菌素的种类和用法

时　间（周）	抗　菌　素	用　量
1	杆菌肽	4克/升
	新霉素	4克/升
2	抗敌素	250毫克/升
	土霉素	500毫克/升
3	杆菌肽	1克/升
	链霉素	1克/升
4	抗敌素	250毫克/升
	土霉素	500毫克/升
	氨苄表霉素	500毫克/升

5．空气层流室的保养

层流室内从地面到天花板以及设备均需保持无尘和无破碎。每月必须检测室内的无菌情况，每平方米放一个平皿，检查室内空气中的细菌数量。落下菌的检查各国规定不同，见下表

表4－5　各国层流室落下菌限度的规定

规定单位	平甲培养基	暴露时间（分）	培养时间、温度	落下菌限度
日　本	普通琼脂	5′	37℃　48hr	<5个
美　国	血　琼　脂	10′	″	<3个
北京检定所	血　琼　脂	30′	″	<10个

除落下菌数目不得超过限度外，并且不能有致病菌存在，否则，需要重新消毒。

一切可移动的设备最好高压灭菌，不可移动的装置（如墙、地板、天花板等）要用液体酚类消毒剂彻底清洁，消毒应重复进行三次。消毒后房间应密封，48小时后作微生物学污染检测，如检测是阴性，才允许使用。工作人员入内必须穿戴全套灭菌外科手术衣和消毒的长靴。

（三）裸鼠生产

为了保证裸鼠具有相应品系的遗传纯度和严格的微生物控制要求，应根据裸鼠所具有特殊性，建立以下生产制度进行生产（见图4-1）。

图4-1　裸鼠生产制度

1．核心群的动物（GF）：按微生物学要求，应是经过无菌剖腹手术饲料在小型隔离器内的无菌动物。按遗传学要求，一个隔离器内的动物应是相应的近交系，采用兄妹交配，一个隔离器是带有nu纯合基因的，采用回交和互交方法进行维持。

2．扩大群动物（GB）：按微生物学要求，应是来自核心群的无菌的幼小裸鼠和杂合鼠，放入大隔离器内或水平层流的小隔离房内，并对这些幼鼠导入复合的正常肠内菌丛，使之变成悉生动物。按遗传学要求，应保持nu等位基因的纯合子和杂合子进行生产。

3．生产群动物的种子群，应来自扩大群的动物，饲料在屏障系统内，一个生产周期为6～20个月。

试验期裸鼠也应以裸鼠的免疫功能缺陷特性，按以下体系进行试验与饲料（见图4-2）。

⑴裸鼠移植癌建立和检疫。

⑵肿瘤维持。

⑶大量移植。

图4-2　维持肿瘤预防感染体系

总之，应按生产裸鼠所有的要求进行，否则试验不易获得成功。

饲料繁殖裸鼠必须注意的问题：

⑴建立屏障系统是饲料繁殖裸鼠的重要条件。裸鼠先天性胸腺缺失，免疫系统不健全，缺乏对付外来因子的抵抗力，对病原体极易感染，在常规环境中，最多只能生存数月，因此，必须要在无病原隔离饲料环境中饲料。根据我国目前实际情况，尚不能新建更多的高标准的动物实验设施，而改造现有建筑的办法是可行的。改建后的屏障饲养室虽与科技发达国家相比是比较简陋的，但基本上达到了屏障系统设施的要求，费用大为降低，也可使裸鼠繁殖工作正常进行。

⑵裸鼠繁殖方法最好选用纯合子隐性（nu/nu）雄鼠与杂合子（nu/+）雌鼠进行交配生产。因为纯合子隐性雄鼠一般能正常生育，其仔代裸鼠和正常仔鼠的比例为1：1；所有正常的仔鼠都是杂合子，当用这些小鼠作实验对照时，就可明显地观察到纯合子与杂合子之间的不同差异。裸鼠繁殖的其它二种方法，均存在一定缺点，如采用杂合子（nu/+）雌雄鼠交配时，其子代中裸鼠与表现型正常的仔鼠的比例为1：3，所繁殖的裸鼠少，而且繁殖的正常小鼠可能是nu/+或+/+两种基因的小鼠，除非通过育种，否则不易区别。又如采用纯合子隐性（nu/nu）雄鼠和雌鼠交配繁殖，虽然所有的子代都是裸鼠，但这种繁育方法不很有效，因为雌裸鼠繁殖力低，同时护理也很困难。

⑶仔鼠出生后存活与否，关键在于哺乳，如不注意哺乳则哺乳期裸鼠死亡率很高。主要原因在于同窝哺乳的有杂毛纯合仔鼠发育快，体大健壮，竞争力强，与纯合裸鼠争食母乳而影响纯合裸鼠的发育，以致其消瘦死亡。为了提高裸鼠生长发育速度及存活率，采用纯合裸鼠，杂合仔鼠分别哺乳，并对雌鼠加喂高蛋白、高维生素饲料。

⑷为了保持较长期的正常繁殖生长，就必须建立微生物监测方法来控制质量。因裸鼠免疫机能的缺陷，易受微生物、病毒和寄生虫感染，特别是易受小鼠肝炎病毒的感染，一但裸鼠感染上小鼠肝炎，同窝裸鼠会于生后36～134天相继死亡，无一幸免。病鼠肝发生大理石样变化，质较硬，呈黄色、粗造、结节样、边缘不齐。对裸鼠的饲料繁殖威胁很大。在裸鼠的饲料中，常易发生所谓“消耗性综合征”（Wasting　syndrome）实与裸鼠常见病之一的鼠病毒性肝炎感染有密切关系，用剖腹产可避免此病毒感染。

采用微生物的检查方法时，要考虑裸鼠的生理特性，裸鼠属于免疫机能缺陷的动物，鼠肝炎病毒、仙台病毒等感染后，血清中不产生抗体。因此，只能检查同胎杂合仔鼠血清中的抗体情况，或直接分离病原体，或将裸鼠的肝组织接种于杂合仔鼠后，再用血清学方法测定其相应抗体。因此，对裸鼠一些致病性的病毒和台泽氏病原体等的检查方法，主要是检查同胎杂合鼠血清中抗体的产生情况，来判断裸鼠是否被这些病原体所感染。

五、裸小鼠的常用品系及国同内饲育应用简况

裸鼠的常用品系及国内有有关单位引进饲育和在生物医学各项研究中的应用情况见表4-6。

表4－6　免疫缺陷动物饲育及应用调查表

单位名称	现有品种品系（每种动物填写一行遗传背景，基因型）	来　源（单位、年、月）	饲育条件（清洁、屏障、隔离器）	饲料、垫料（消毒方法）	科研应用项目	能否供应种鼠、实验鼠	备注
北京中国预防医学科学院病毒学研究所	BALB/C　nu/nu	1986年8月从北京中国医学科学院动物中心引种	隔离器	饮水和垫料15磅高压消毒30分钟，饲料经60钴照射	鼻咽癌研究	能供应实验动物
″	NC　nu/nu	1987年3月从苏州医学院脑神经研究室引种	″	″	″	″
广西自治区人民医院病毒室	BALB/C　nu/nu	1986年12月从卫生部生物制品检定所引种	″	″	″	本实验室自用
″	NC nu/nu	1987年2月从广东湛江医学院引种	″	″	″	″
上海市胸科医院	BALB/C　nu/nu	1985年自日本引种	″	″	肺癌单抗研究免疫调变	本实验室使用
″	Swiss　nu/nu	1985年美国引进	″	″	″	″
天津医学院实验肿瘤研究室	BALB/C　nu/nu　NIH Nu/nu	1983年本院潘菊芬先生从美国带回 1985年从中国医科院动物中心引入	屏障	饮水、垫料、饲料盒等高压消毒	人肺巨细胞癌人髓母细胞瘤人骨肉瘤	能供应种鼠
北京医科大学病理教研室	BALB/ＣＡ　nu/nu	本校动物部	隔离器、屏障	高温、高压蒸汽	肿瘤生物学
″	NIH　nu/nu	″	″	″	人癌诱发实验
″	615/PBI　bg/bg　nu/nu	卫生部药检所	″	″	肿瘤转移
北京医科院基础医学研究所	NIH　nu/nu　BALB/C　nu/nu	本院实验动物研究所	隔离器	″	肿瘤侵袭和转移	能供应
上海肿瘤研究所	BALB/CＡ　nu/nu	卫生部上海生物制品所	″	高温、高压消毒	肿瘤移植
第四军医大学实验动物研究中心	NIH　nu/nu　BALB/C　nu/nu	1983年9月从中国医学科学院引种。 1987年10月从卫生部生物制品鉴定所引种	″	高压蒸汽消60钴γ线照射	肝癌、胃癌研究免疫学研究出血热研究	能供应
卫生部生物制品研究所实验动物中心	BALB/C-nu	日本实验动物中央研究所1980年3月	隔离器	高压灭菌	免疫机制研究	可供种子和实验用鼠
甘肃肿瘤研究所	Nude(BALB/C)　nude(Rowett)	上海生物所1986年6月上海中山医院1985年10月	″	″	①人胃癌模型 ②抗胃癌单抗的治疗	可自供
北京医科大学动物部	BALB/C-nu/nu　nNIH-nu/nu	医科院上海生物制品所	隔离器、洁净间	60钴	癌生物学及癌转移发病机理	自供
广东湛江医学院病理教研室	①NC(nu/nu)②Swiss(nu/nu)	①苏州医学院脑研室②上海医科大病理裸鼠室	8m2洁净繁殖室××1 层流架×2	高压蒸汽灭菌	①人鼻咽癌模型②人癌转移机制	目前可较大量供应实验及种鼠
（广州）暨南大学医学院病理教研室	NC(nu/nu)	苏州医学院 湛江医学院	5m2洁净繁殖室×1 层流架×1	″	①人癌模型②浸润、转移	自供
上海医科大学	SWISS　NC	美国 苏州医学院	层流室×2 层流柜×1	高压加温	肝癌癌变机理肿瘤治疗	少量
中国医学科学院血液学研究所	BALB/C-nu　615/PBI-nu	中国药品生物制品研究所1986年	层流架	″	白血病/淋巴瘤，肿瘤基因转染	只供本所BALB/C	615/PBI由生物制
苏州医学院附一院胸神经研究所	NC-nu	日本、1981年10月	生物净化室（隔离屏障）	高压蒸汽和60钴照射	人脑肿瘤NHC-1 NHC-2 NHC3模型	种鼠和少量实验鼠	NHG-1为细胞系接种，NHE-2和NHC-3为手术标本直接接种
″	CBA/n-nu	日中研，1987年4月	隔离器	″
″	BALB/C-nu	″	″	″
中国药品生物制品检定所	C57BL/6PBI-nu	1982年瑞士巴兹尔的罗氏公司	屏障、隔离器	60钴和预真空高压	①乙肝基因工程疫苗安全评价②各种活毒疫、菌苗免疫机理及安全评价③各种类毒素免疫机理研究④抗癌药物筛选⑤各种人类肿瘤移植及生物学特性⑥各种瘤株致癌性检查⑦肿瘤诊断及导向治疗⑧肿瘤转移因素机理研究⑨乙肝血源疫苗免疫应答研究	可供实验鼠，应事先联系
″	BALB/CPBI-nu(远交群)	1980年日本クしフ株式会社	″	″		可供实验鼠和种鼠，需事先联系
″	615/PBI-nu	本所培育	″	″		可供实验鼠，应事先联系
″	C57BL/6PBI-bg	1983年法国巴斯德研究所		″		可供实验鼠和种鼠
″	CBA/NPBI-Xid	″	″	″		″
″	C57BL/6PBI-bg/nu	本所培育	屏障，隔离器	60钴和预真空高压		可少量供实验鼠，应事先联系
″	615B6/PBI-bg/nu	″	″	″		″
上海中山医院肝癌研究室	nude　mice　(BALB/C)nude　Rats(Rowett)	美国1983日本1983	屏障	高压灭菌	①人肝癌模型②实验性治疗	自己供应，少量外购
上海第二医科大学生化教研室	nude　mice(Swiss/DF)	中科院药物所	无菌室，普通清洁环境	″	①人胃癌模型②胃癌分子水平的研究	外购
中科院上海实验动物中心	BALB/C-nu	上海生物制品所1987年4月	隔离器，无菌室	″	本中心负责生产提供科研单位使用	可外销
中国医科大学肿瘤研究所	BALB/CA和C57BL/6二种遗传背景裸鼠	卫生部药品生物制品检定所1985年12月至今	屏障	高压灭菌	①人胃癌裸鼠移植模型的建立及其生物学的特性研究②高转移癌系的筛选③抗人胃癌（高转移特性）移植瘤的单抗制备有其诊断和治疗应用④其它抗人胃癌单抗和抗CEA单抗对裸鼠移植瘤的导向诊治	无此能力	目前，仅购实验鼠，尚未开展繁育方面工作
中国科学院上海药物研究所	BALB/C Swiss-DF	日本肿瘤研究所（1980年）美国Roswell　Park　mermorial研究所（1980）	层流室	″	①人肺、肝、胃癌等多种裸小鼠移植模型的建立及其生物学特性研究②应用上述模型进行药物筛选及实验治疗研究，包括单抗导向诊治③从上述模型中分离具有抑瘤作用的生物活体性肽④裸小鼠自发淋巴瘤及其异种移植瘤内源性C型病毒的显现抑制和影响	少量预约供应
天津市医药科学研究所	BALE/C-nu	上海生物制品所上海药物所	隔离器、层流架	高压加温	人肿瘤移植	只能供应本室
中国医学科学院医药生物技术研究所	BALB/C(nu/nu)NIE(nu/nu)	中国医学科学院实验动物研究所供应	隔离器		新抗癌药物研究
河南医科大学病理生理教研室	″	北京医科大学，1986年	″	高热、高压	食管癌霉菌病因
解放军总医院病理科	BALB/CA-nu/nu	中国医学科学院实验动物中心（1986年～1987年）	半屏障（单向过滤空气）+层流架（无菌室）	高热、高压垫料饲料（60钴照射或环氧乙烷）	人癌瘤体内移植，人癌细胞系体内种植及药物筛选，免疫重建及制备单克隆抗体等	可提供实验鼠、种鼠少量
浙江省肿瘤医院实验病理室	BALB/C-nu/nu	卫生部上涨生物制品所实验动物中心	层流架（无菌室）	高热、高压垫料饲料	人癌瘤体内移植
上海肿瘤医院（上海医科大学附属）	″	日本中央动物所，1985年4月	屏障净化室	高温高压	肿瘤放射生物学及其它生物学研究	目前无法供应
北京肺部肿瘤所	″	北京药检所	屏障、隔离器	高压灭菌	肺癌生物学	量太少，自用尚需外购
中山医科大病理教研室	NC裸小鼠	苏医→湛医→中山医	净化室、层流架	″	肿瘤生物学特性	少量供市内实验动物	最近准备引入新品系
哈尔滨医科大学	BALB/C　nu/nu	日本爱知县癌中心（来自日本实中所）1984年8月	净化室	″	肿瘤转移	少量实验用
中国医学科学院皮肤病研究所	BALB/C　nu/nu　NIH	上海生研所动物中心医科院动物中心	隔离器	″	实验麻风动物模型
江苏农学院	Swiss-nu/nu	1983.11上海生物所1985.4上海药物所	″	″			供教学用

615/PBI-beige/nude裸小鼠特征及应用：

非近交系615/PBI-beige/nude小鼠（以下简称为615-bg/nu）是一种T和NK细胞功能联合缺陷型动物，其主要遗传背景来源于国内培育的近交系小鼠615/GI/PBI。它是以615/PBI-nu和615·B6-bg为亲本动物。采用杂交一内交和回交一内交等五个不同交配步骤培育而成。经北京肿瘤研究所免疫室初步研究表明，615-bg/nu的脾细胞NK活性（9.2±2.4%）虽略高于615·B6-bg(3.8±1.0%)，但显著低于615/PBI-nu(39.3±4.8%)和BALB/C-nu(31.7±4.6%)，P值均小于0.01。在对ConA的反应能力方面，615-bg/nu与非beige裸鼠相近（P>0.05），而显著低于615/PBI和615·B6-bg（P值小于0.01）。此外，不论是beige小鼠还是非beige小鼠，其脾细胞的NK活性都有随其所含nu基因数目的增加而增加的趋势。随着nu基因的逐个增加，非beige小鼠的NK活性渐次由17.2%(+/+)、28.9%(+/nu)而至39.3%(nu/nu)，beige小鼠的NK活性则则3.8(+/+),7.7%(+/nu)最后至9.2%(nu/nu)。这表明nu基因不仅在纯合状态，而且在杂合状态下也有增强NK活性的作用。

低NK活性的T细胞缺陷动物模型-615-bg/nu的育成，为肿瘤免疫学和实验肿瘤学的研究工作提供了一种极有价值的新实验材料。

六、裸大鼠的特性及应用

裸大鼠是同英国阿伯丁Rowett研究所首先在1953年发现的，基因符号为rnu，。因难于饲养，仅维持至1960年代初。1975年再次发现纯合子裸大鼠（rnu/run）。1977年2月在英国MRC实验动物中心建立了裸大鼠种子群。1978年Festing首次详细描述了裸大鼠，并报导了裸大鼠人癌异种移植。此后rnu裸大鼠分别引入欧洲及美日等国。1983年引入中国。1976年5月在新西兰维多利亚大学发现了另一株裸大鼠，1979年由Mcneilage进行了详细报导。为了与rnu裸大鼠区别，其基因符号命名为nznu。因rnu裸大鼠的应用范围较广，故绝大多数资料来自rnu裸大鼠。

利用先天无胸腺裸小鼠建立动物人癌模型，是肿瘤模型研究的重大进展。这些模型已广泛用于各种研究。裸大鼠的发现及人癌异种移植的成功，给肿瘤和免疫工作者增添了一个新的手段。由于以裸大鼠代替裸小鼠，具有移植瘤大、取血量多、可行某些外科小手术等优点，因此比裸小鼠有具一定的优越性。

（一）裸大鼠的特点

1．免疫器官及血细胞特性：裸大鼠免疫器官的组织学，与裸小鼠极为近似。Vos等报告，在3周龄裸大鼠纵膈的连续切片中，只见胸腺残体，内有未分化的上皮细胞及小囊种，而未见淋巴细胞。纯合子裸大鼠（rnu/rnu）肠系膜及腘淋巴结相对小于杂合子（rnu/+）。淋巴结副皮质区实际上淋巴细胞。脾的外形及重量上，杂合子与纯合子并无区别，但依赖胸腺部位的小动脉周围淋巴细胞。Berridge等报导，裸大鼠的白细胞总数在正常鼠范围之内，但分类计数却有明显不同。纯合子（nznu/nznu）的中性白细胞较杂合子（nznu/+）高4倍，而杂合子的淋巴细胞较纯合子高2.5倍。Vos报告，rnu裸大鼠血液淋巴细胞计数随年龄而降低，而嗜中性、嗜酸性及单核细胞计数则明显地增高。

2．免疫功能特性

⑴T细胞功能：先天性无胸腺，缺少T细胞，T细胞功能明显有丧失。对皮肤移植，在杂合子对照组，同种皮肤移植约在10天后排斥，但在rnu裸大鼠，同种或异种皮肤移植生长可达3～4个月以上。对迟发型超敏反应，rnu裸大鼠对结核菌素无阳性迟发型超敏反应。用破伤风类毒素和卵蛋白免疫，rnu裸大鼠血中未能测出IgM及IgG抗体；而在杂合子大鼠血中，可测出正常滴度的破伤风毒素抗体。对T细胞有丝分裂原（植物血凝素、刀豆球蛋白和美洲商陆）的淋巴细胞转化试验呈阴性反应。

⑵B细胞功能：一般说B细胞功能是正常的。Brooks等用抗Ig及抗T细胞抗体对rnu/rnu及rnu/+大鼠脾和淋巴结细胞行免疫荧光染色检查，发现在rnu裸大鼠，Ig+标记的细胞及裸细胞比例增加，而大多数Ig+标记细胞被认为是B淋巴细胞。测定rnu裸大鼠与表现型正常大鼠（rnu/+或+/+）对大肠村菌LPS的IgM抗体滴度，没有发现明显差别。在体外用B细胞有丝分裂原金黄色葡萄球菌刺激rnu/rnu及rnu/+大鼠脾细胞，也未见摄取胸腺嘧啶能力的差别。

⑶NK细胞功能：NK细胞活力增强。De　Jong报告，裸大鼠NK细胞活力高于对照组。在肠系膜淋巴结，rnu裸大鼠NK活力比杂合子（rnu/+）高达10倍之多。Lotzovd将这方面的工作归纳如下：裸大鼠可测及NK细胞的活力；在腹腔渗液中，NK细胞的活力最高，周围血及脾脏内较低，骨髓无NK细胞活力；裸大鼠NK细胞活力高于胸腺大鼠；小于3周龄者未能测及NK细胞活力；用干扰素诱导剂ABPP可以提高NK细胞活力；介导细胞毒性的效应细胞存留于富含LGL部分中；NK细胞活力的加强与干扰素的水平有关。

3．其它特征

⑴体毛稀少：裸大鼠并非象裸小鼠那样完全无毛，而是体毛稀少，有时暂时完全消失，以后又复现。年龄较大的雄裸大鼠的尾根往往多毛。

⑵发育相对迟缓：与裸小鼠一样，rnu裸大鼠发育相对缓慢。其体重仅相当于正常大鼠的70%。

⑶雌性大鼠繁育能力低：与裸小鼠一样，雌裸大鼠在妊娠期无乳腺发育，仔鼠因得不到母乳，生后很快死亡。故裸大鼠繁殖，仍用雄纯合鼠（rnu/rnu）与雌杂合鼠（rnu/+）交配繁方法。新生仔鼠中纯合体与杂合体的鉴别，主要以触须的多少为据。仔鼠4周左右断奶，生后3个月可用地交配。雄裸大鼠可用至7月龄，雌半裸大鼠（rnu/+）可用至一年多。在洁净环境下，寿命最长的裸大鼠可活1～1.5年。

⑷易患呼吸道疾病：裸鼠因无胸腺，免疫力低下，易患各种疾病。裸小鼠易患鼠肝炎，而裸大鼠易患溃疡性气管支气管炎及化脓性支气管肺炎。其病因可能与仙台病毒感染有关。饮水中加入四环素，对控制裸大鼠呼吸道感染有明显效果，使寿命延长，如加四环素200～800mg/L，则平均寿命由116.8天延长到157.2天。

（二）裸大鼠的应用

裸大鼠目前主要应用于人癌的移植研究。因裸大鼠无胸腺，缺少T细胞，故能成功地移植异种皮肤和异种肿瘤，包括小鼠肿瘤及人肿瘤。Festing首先报告了裸大鼠异种肿瘤移植（人结肠癌及小鼠浆细胞瘤），但移植瘤生长后自发消退。此后陆续见到有关人癌细胞株及手术标本移植于裸大鼠的报导。裸大鼠人癌移植最常用皮下途径，也有用肾内、脑内肌肉内者。可以生长于裸大鼠的移植人瘤有黑色素瘤、恶性胶质瘤、以及结肠、胰腺、肺、乳腺、肾、前列腺、外阴、宫颈等癌瘤。大多数人癌移植后，可见自行消退，仅少数肿瘤呈进行性生长。Colston报告9例人癌细胞株，7例移植成功，仅一例黑色素瘤呈进行性生长而未自发消退。Stragand报告两例人结肠癌细胞株移植成功，但只有Lovo细胞株呈进行性生长；而另一株SW620移植成功后，90%裸大鼠可见肿瘤自发消退。Williams移植了5例人泌尿生殖系肿瘤细胞株于裸大鼠，3株成功，仅1株肾癌未见自发消退。其自发消退的原因尚不十分清楚，推测与裸大鼠T细胞介导的免疫功能，特别是NK细胞活性较强有关。但有作者认为，自发消退的原因这一可能与选用之裸大鼠年龄较大有关，而选用4周龄的幼裸大鼠可提高移植成功率。

最近国内中山医院肝癌研究所室成功地建立了裸大鼠人肝癌模型LTNR1及LTNR2，这是裸大鼠人肝癌组织模型的首次报导。他们还作了有关裸大鼠人癌移植研究的报导。可参考本书第九章第四节文献。LTNR1及LTNR2分别取材于裸小鼠人肝癌组织模型LTNM4及LTNM3。裸大鼠平均鼠龄为31.5(9～49)天，采用皮下移植途径。通过病理及AFP检测，证实裸大鼠人肝癌移植成功，至今已传14代及5代。两模型均具有如下特征：①保留了原人肝癌形态及功能特征，LTNR1及LTNR2均为等分化（Ⅱ-Ⅲ级）的肝细胞癌。LTNR1的AFP浓度较高，中位浓度8000ng/ml：LTNR2较低，不超过125ng/ml。②保留了裸小鼠人肝癌模型LTNM4及LTNR3的某些优点：传代移植成功率高，LTNR1及LTNR2分别为100%（65/65）及87.5%（14/16）；自发消退率低，3.1%(2/65)及0（0/14）；潜伏期短，12.7±3.9天及17.0±6.2天；肿瘤生长快速，平均每周几乎平均直径增长9.1±2.7mm与8.8±3.4mm。③具有产瘤量大，取血量多，较便于实行某些外科小手术等优点。目前，已应用这些模型开展了探索肿瘤标记、试行阳性扫描及实验性治疗等研究，并取得了初步阳性结果。

裸大鼠人肝癌模型的建立，不仅有利人肝癌的研究，而且给各种人癌移植带来了新的希望。裸大鼠人癌模型的建立，可弥补裸小鼠人癌模型的某些不足，更好地促进肿瘤研究的进展。