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药物史话

第03讲 交互之感——神经递质去甲肾上腺素的发现
作者: 发布日期:2018/04/28 点击量:


瑞典生理学家乌鲁夫·冯·奥伊勒(Vlf von Euler,1905-1983年)

话说1893年秋天,英国医生奥勒弗(G.Oliver)闲来无事,自行研制了一种仪器,通过这台仪器,他可以测定各种动物腺体对桡动脉的作用。在实验中,他发现,只要受试者吞下山羊的肾上腺提取物,就能用这台仪器检测到桡动脉的收缩。现在我们知道,肾上腺提取物经过胃肠道将有90%以上都要失去活性,而这台仪器竟然还能测出桡动脉的搏动,真的是很灵敏。

桡动脉为什么会收缩呢?为了弄清这个问题,这年冬天,他前往伦敦大学,向生理学教授沙弗请教。两人研究了一个冬天,发现除了肾上腺的提取物之外,腺垂体的提取物也具有很强的生理活性。他们发现,用水、乙醇和甘油从肾上腺中提取的物质对活体动物的血管、心脏和骨骼肌都具有强烈的作用。

很快,肾上腺的提取物开始在德国市场出售。

1897年,沙弗的两位同事,贝里斯和斯塔林创造了“激素”这个词。同一年,霍普金斯大学的生理学教授艾贝尔(J.J.Abel)分离得到了不纯的肾上腺有效成分,并将之命名为“肾上腺素”。接下来,日本的一位工业化学家塔卡明解决了肾上腺素提取工艺中的一个难题,成功地从大约一万头公牛的肾上腺中分离出大约4克肾上腺素结晶,并获取了专利,名称为“Adrenaline”。

1905年,德国化学家施托尔茨解决了还原反应后的分离提纯问题,终于在实验室中获得了肾上腺素的纯品,并于次年投入生产,这是人类历史上第一次用人工方法合成激素。

化学家们合成了与天然物相同的肾上腺素,接下来,该轮到生理学家们登场了——他们纷纷开始用这种物质为动物进行注射,并且观察到了一系列生理反应。1902年,英国剑桥大学的学生托马斯·埃利奥特(T.R.Elliott)给动物注射了肾上腺素,看到这种激素能引起许多器官发生反应,而这些反应与用电刺激交感神经所引起的反应极其相似,于是,他就猜想肾上腺素可能就是交感神经末梢释放的化学刺激物——这或许是有史以来关于神经递质存在的最早暗示,遗憾的是,他本人并不重视这个设想,而他的导师——著名的生理学家约翰·兰格利也不支持他做进一步的研究。后来,埃利奥特转入临床工作,成为了伦敦大学的一名内科教授。

几年以后,埃利奥特的朋友,亨利·戴尔合成了一系列胺类化合物,并观察它们的作用,发现去甲肾上腺素的作用最强。注射肾上腺素可以增大交感神经的作用,这说明刺激交感神经可以产生一种类似于肾上腺素的物质作为递质,但遗憾的是,戴尔也没有循着这个思路继续研究,用他自己的话来说,就是“我觉得已经接近真理,我好不容易爬行到此,现在需要短暂的歇一歇了。”

而发现迷走物质的奥托·洛伊也曾经做过刺激灌注蛙心的交感神经的实验,发现了加速心跳的“交感物质”,可“交感物质”究竟是什么?大家都说不清。

转眼就到了二十世纪30年代,美国哈佛大学的生理学家坎农(Walter Bradford Cannon)认为,这个神经递质就是肾上腺素。但不久后又做出了更正,他认为这个物质并不完全与肾上腺素相同,而是一个“特异而又未知的因子”,并将其命名为交感素,将引起兴奋作用的称为“交感素E”,而引起抑制作用的称为“交感素I”。

1936年,洛伊也加入了论争的行列,认为在蛙心提取液中的交感活性物质就是肾上腺素。

以上都是序幕,终于轮到主角登场了——他就是瑞典生理学家乌鲁夫·冯·奥伊勒(Vlf von Euler,1905-1983年)(图11-5)。他发现,如果切除动物的肾上腺,血液中的肾上腺素就消失了,但是去甲肾上腺素的浓度变化却不大。这说明去甲肾上腺素并不是由肾上腺释放的,而是来自交感神经节后纤维。

1946年,奥伊勒成功地从人体内分离出这个拟交感物质——去甲肾上腺素。奥伊勒认为,无论从生物学作用上,还是在化学结构上,交感神经兴奋后所释放的主要递质就是去甲肾上腺素。自此,几十年的争论终于得以平息。

一般情况下,我们每一个人机体内环境的稳定,都是靠自主神经系统在不知不觉中维持着,不受意识的控制。但是,当机体陷于应激状态时,比如大出血,缺氧、愤怒、恐惧等,机体内各个脏器就要迅速动员起来,交相呼应,交互感应,在交感-肾上腺系统的协调下,统一行动,以帮助机体度过难关。

由交感神经节后纤维释放的去甲肾上腺素与肾上腺髓质释放的激素肾上腺素一起,并肩作战,使心跳加快,血压上升,以保证供血;支气管扩张,以加强供氧;瞳孔扩大,以看清周遭情况;血糖浓度增高,释放能量,为逃跑或战斗做准备。正是这些脏器的协调一致,交互感应并施以援手,才使得机体得以度过难关。“交感”之意即在于此。交感神经节后纤维正是靠释放去甲肾上腺素这种神经递质才得以实现这些反应。

奥伊勒一生中除了成功地分离出来去甲肾上腺素,并证实其为交感神经节后纤维释放的递质之外,他还在1935年,对人的精液成分进行分析,并从中提取出一种全新的激素——前列腺激素。但后来证明这是一个误称,它在精液中主要来自精囊,也可以在许多组织中存在,但是他推想这是一种脂肪类物质,则是正确的。由于他对交感神经递质更感兴趣,就将这一课题交给了学生贝里斯特伦(Sune K.Bergstrom),后来,贝里斯特伦成功的分离和纯化了前列腺素,荣获了1982年诺贝尔生理学或医学奖。

奥伊勒出身科学世家,其父冯·奥伊勒·歇尔平(Hans von Euler-Chelpin)是1929年诺贝尔化学奖的获得者,其母阿丝蒂·开尔文(Astrid Cleve)是一位植物学家,而外祖父佩·T·开尔文是铥元素钬元素的发现者,是乌普萨拉大学的化学教授。虎父焉能有犬子,在家庭浓郁的学术氛围影响下,奥伊勒自小就喜爱自然科学,并最终选择了医学作为自己的终身事业。

1966年,奥伊勒被选为最有权威的诺贝尔基金会主席,任职9年,并于1970年荣获诺贝尔生理学及医学奖。奥伊勒将自己毕生的精力都奉献给了人类的科学事业。

从奥勒维与沙弗最早对肾上腺素作用进行研究,到后来肾上腺素的分离提纯,历经五十余年,由数位化学家与生理学家共同努力,才最终确立了去甲肾上腺素作为交感神经所释放的神经递质的地位。

神经递质乙酰胆碱鉴定出来了,神经递质去甲肾上腺素也分离出来了,那么问题来了:它们从神经末梢释放出来后,由神经所支配的效应器(肌肉、腺体等)为什么就会乖乖的出现相应的反应呢?难道,在肌肉和腺体上,还有它们的“接受器”不成?