若机体已被某抗原致敏,当再次接触相同抗原时则二次免疫应答被增强.在摄入的抗原较大或机体的免疫处于高应答状态时,则因免疫应答而导致组织损伤,此即称为超敏反应(hypersensitivity)。1963年Coombs和Gell根据反应发生的速度、发病机制和临床特征将超敏反应分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型。Ⅰ～Ⅲ型由抗体介导，可经血清被动转移。而Ⅳ型由T细胞介导，可经细胞被动转移，反应发生较慢，故称迟发型超敏反应。有人提出第Ⅴ和Ⅵ型，但未获公认，故本章只介绍Ⅰ～Ⅵ型超敏反应重点。

第一节　Ⅰ型超敏反应

一、概念

Ⅰ型超敏反应在四型超敏反应中发生速度最快，一般在第二次接触抗原后数分钟内出现反应，故称速发型超敏反应（immediate hypersensitivity）或变态反应（allergy）。Von Pirquet提出变态反应一词，意指机体第二次接触相同抗原后所出现的改变了的反应。Richet和Portie将因多次注射动物抗血清所引起的异常反应称为过敏症（anaphylaxis），以示与保护性反应（prophylaxis）相区别。1921年Prausnitz将其好友Kustner对鱼过敏的血清注入自己前臂皮内，一定时间后将鱼提取液注入相同位置，结果注射局部很快出现红晕和风团反应，他们将引起此反应的血清中的因子称为反应素（reagin）。这就是著名的P-K试验，动物被动皮肤过敏试验（passive cutaneous anaphylaxis,PCA）其原理就是P-K试验。目前临床上用于诊断变态反应的皮肤试验也由此衍生而来。1966年ishizaka发现并证明IgE抗体是介导Ⅰ型超敏反应的主要抗体，至此历经45年之久终于揭开了反应素的化学本质。嗣后Ⅰ型超敏反应的发病机制、特异的体外诊断方法和变反原纯化技术等领域均获得蓬勃发展。

（一）变应原

凡经吸入或食入等途径进入体内后能引起IgE类抗体产生并导致变态反应的抗原性物质称为变应原（allergen）。多数天然变应原的分子量为1万～7万道尔顿。分子量过大不能有效地穿过呼吸道和消化道粘膜，而分子量过小难以将肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上两个相邻近IgE抗体及其受体桥联起来，因而不能触发介质的释放。

引起变态反应的重要变应原有吸入性变应原和食物变应原两大类。

1．吸入性变应原广泛存在于大自然界中，预防接触吸入性变应原较难。

（1）种类繁多的植物花粉：花粉产量大，授粉期长，质轻，粒小，致敏花粉多属风媒花粉。花粉的播散具有区域性和季节性特点。在北美豚草（Ragweed）是主要的致敏花粉，我国北方地区秋季主要致敏花粉是野生植物蒿属花粉。

（2）真菌：真菌在自然界中的分布极广，其孢子和菌丝等是重要的变应原。

（3）螨：螨属节肢动物门蜘蛛纲，屋尘螨、粉尘螨和土内欧螨具有相同的抗原性均可引起变态反应。每0.1g被褥尘中含屋尘螨可高达3000个。

（4）上皮变应原：家养狗、猫和兔等的脱落上皮、毛、唾液、尿液等已成为人类尤为儿童的重要变应原。

（5）屋尘：屋尘的成分复杂，它可能含有上皮脱屑、毛、脱落的人上皮、螨、昆虫和蟑螂的碎片及其排泄物、真菌、细菌、花粉、工业品、丝、棉、麻、尼龙、化纤等。

（6）羽毛：衣服、被褥、枕芯、垫料、地毯、壁毯等中的鸡鸭鹅鸽等羽毛也是变应原。有人报道，农牧民、兽医、饲养员、屠宰人员、毛皮革制造业者和科研人员对动物皮毛和排泄物的过敏较常见。

（7）昆虫变应原：飘散在空气中的飞蛾、蜜蜂、甲虫、蟑螂、蚊蝇的鳞片、毫毛，脱屑和排泄物吸入取后可引起致敏，养蚕工人可对蛾毛、蛾尿、蚕丝和蚕尿过敏。

（8）植物变应原：除上述豚草和蒿属花粉外，植物纤维如木棉和除虫菊等吸入后可引起致敏。烟草的致敏作用国内外均有报道。

2．食物变应原常见的过敏性食物有蛋白质含量较高的牛奶和鸡蛋；海产类食物，如无鳞鱼、海蟹、虾、海贝等；蛋白质含量高且不易消化的食物如蛤蟆类、鱿鱼；含有真菌食物，如蘑茹等。因保鲜食品，冷藏食品及人工合成饮料日益增多，因而食物添加剂（染料、香料等），防腐剂，保鲜剂和调味剂就成了一类新的重要变应原。

药物可经口服、注射和吸入等途径进入体内，少数病人用药后出现局部或全身药物过敏反应，如药疹、阿司匹林性哮喘、青霉素过敏性休克等。

（二）Ⅰ型超敏反应性疾病的发病率

欧洲人群中Ⅰ型超敏反应的发病率为25%～35%，瑞典为30%～40%。我国北京地区的发病率高达37.7%。Ⅰ型超敏反应的重要性不仅在于它是一类常见病，多发病，还在于它涉及临床各个学科，特别是儿科、内科、耳鼻咽喉科和皮肤科。随着工农畜牧业的发展，三废的出现，生活环境和生活方式的改变，新的变应原不断出现，石油、橡胶、化纤、塑料、人造革制品、药物和农药所致的变态反应及各种职业性变态反应性疾病日见增多。

（三）Ⅰ型超敏反应的特点

1.发生快，几秒钟至几十分钟内出现症状，消退亦快；为可逆性反应；

2.由结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE抗体所介导；

3.主要病变在小动脉，毛细血管扩张，通透性增加，平滑肌收缩；

4.有明显个体差异和遗传背景；

5.补体不参与此型反应。

二、IgE合成的调节及其受体

（一）IgE合成的调节

IgE合成受4个因素调节，即遗传因素，接触变应原的机会，抗原的性质和TH细胞及其产生的因子，现分述如下。

1．遗传因素常可见在一个家庭成员中高IgE水平与特应症（atopy）发生之间的相关性，特应症是指一类与遗传密切相关的速发型变态反应，也就是过敏性素质（体质）或对环境中常见抗原产生IgE抗体应答的倾向性，对变态反应性疾病的易感性。与正常人相比，他样血清IgE明显升高，肥大细胞数较多而且胞膜上IgE受体也较多。家系调查表明，特应症由常染色体显性遗传，但同一家系中不同成员所患的特应症可以不同。他们产生高IgE抗体的能力可能与组织相容性复合体Ⅱ类（MHC ClassⅡ）中的某些特殊位点有关。有报道反指出，屋尘螨特异性CD4+T细胞克隆对螨的应答受HLA-DRAB1和HLA-DRAB3基因产物的限制，说明这些基因产物在T细胞识别变应原中具有重要的功能。

2．接触变应原的机会接触变应原的机会是特异性IgE抗体水平高低的重要决定因素。一般而言，反复接触某一些应原才会引起对该变应原的特应性反应。有些过敏性鼻炎或哮喘患者乔迁异地后，由于地理环境的改变，避开了当地固有的植物花粉而使病情减轻。食物引起的过敏反应在婴幼儿较多见，这与婴幼儿胃肠粘膜屏障尚未成熟而使食物蛋白质等易进入体内有关。昆虫可以螫刺、吸入、接触和食入等方式而使人致敏，其中对昆虫毒液的过敏最具有重要性，如蜜蜂、黄蜂在其尾部有毒囊，内含毒液。当蜂类螫刺人体时，毒囊从尾部脱落，排毒管刺入皮肤并将毒液注入人体内。蜂毒液中引起过敏反应的蛋白质毒素主要是磷脂酶A2。而蚊、蚤、蚂蚁、臭虫等通过其唾液管将吃得开液排入人体内而引起荨麻疹、红斑等局部皮肤过敏性反应。

3．抗原的性质以相同途径进入人体的抗原，有的引起强速发型超敏反应，有的则不能，虽其确切原因尚不明，但与抗原本身的特性，特别是被T细胞识别的表位的特性有关。有些药物如青霉素，能引起强烈IgE抗体应答。这些药物与蛋白质结合，形成半抗原（药物）-载体（蛋白质）结合物，而成为新抗原(neoantigens)。

有些蛋白质抗原与有利于IgE抗体合成的具有佐剂作用的物质天然共存，如在同一寄生虫体内可能同时存在抗原和佐剂。又如在接触环境中变应原时有呼吸道病毒感染则对总IgE和特异性IgE抗体的产生起佐剂作用。最近报道，浮游于空气中排放的柴油废气颗粒（diesel exhaust particulates,DEP）直径小于1μm,在城市空气中的浓度可高达2～500μg/m2,DEP对动物产生IgE起佐剂作用。近30年来变态反应性鼻炎和哮喘发病率的增加与空气污染和柴油废气排放增加相平行。

第二次接触抗原的途径与速发型反应的类型可能有关，全身性过敏反应一般与抗原直接进入血循环有关，如昆虫毒液或药物所致的超敏反应；外源性哮喘和花粉症常由于吸入抗原所致；而荨麻疹是食物变态反应的常见表现。

4．TH细胞和细胞因子 IgE抗体的类别转换（isotype switching）取决于TH细胞，说明T细胞非依赖性抗原不能诱发IgE抗体的产生。Okumur和Tada早就证明，B细胞产生IgE抗体需T细胞辅助，但近年由于有了T细胞克隆、重组细胞因子和抗细胞因子抗体故可详细剖析T细胞所起的精确作用。已知鼠和人的TH细胞均可根据分泌细胞因子种类的不同而分成为TH1和TH2两个亚群，TH1细胞分泌IIL-2、IFN-γ和淋巴毒素，但不分泌IL-4、IL-5和IL-6；相反，TH2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，但不分泌IL-2、IFN-γ和淋巴毒素。TH1细胞分泌的细胞因子主要的生物学作用是增强免疫系统的细胞毒活性和介导迟发超敏反应，而TH2细胞分泌的细胞因子主要在抗体形成及变态反应过程中起作用。TH1和TH2之间通过细胞因子而互相调节。1986年以来在鼠和人的体内、体外研究表明，IL-4促进IgE合成，而IFN-γ抑制IL-4所诱导的IgE合成，说明TH1和TH2细胞均调控IgE的合成。IL-4除诱导人和鼠合成IgE外，还能诱导人IgG4和鼠IgG1抗体合成。变应原致敏B细胞合成IgE需IL-4的机制之一是IL-4为B细胞提供了活化信号，因而B细胞由产生IgM转换成产生IgE抗体，所以IL-4是个Ig类转换因子。特应患者可能有较多产生IL-4的变应原特异性T细胞并能分泌较多IL-4。IL-4能在mRNA水平上阻断单核细胞、CD3+、CD4+或CD8+T细胞由植物凝集素（Lectin）所诱导的IFN-γ产生，也能抑制IL-1、TFN-α和PGE2的产生，而这些细胞因子均能抑制IgE合成。因此IL-4和IFN-γ量的比例和相互制约的平衡调节可能是IgE合成的重要决定因素。

除IL-4外，单核细胞、B细胞、内皮细胞和T细胞产生的IL-6也能增加IgE合成，IL-6可能为增加IgE合成提供了一类非特异性信号。IL-3和IL-5对IL-4所诱导的IgE合成也有协同作用。IL-10能抑制小鼠T细胞产生IFN-γ，因此可能通过间接上调IgE合成而加重变态反应。

NK细胞刺激因子也即IL-12是1989年新发现的细胞因子，是至今发现的Ils中唯一由B细胞产生的IL。IL-12是已知的对人体T细胞和NK细胞的增殖、细胞毒性和淋巴因子的产生有直接调节作用的唯一细胞因子，如诱导T细胞和NK细胞产生IFN-γ。IL-12是IgE抗体合成的强抑制剂，其作用机制可能是：增加IFN-γ合成而抑制IgE合成；通过非IFN-γ依赖的机制使IgE合成下降；Ig类别转换因子样作用，可下调IgE合成。IL-12很小的剂量就能显示很强的生物学效应，在I型超敏反应性疾病的防治中似具有潜在的应用前景。

肥大细胞与TH2细胞相似，也能分泌IL-4和IL-5而不分泌IFN-γ和IL-2。能影响肥大细胞数目、活化状态及组胺等介质释放的细胞因子使变态反应加重。这些因子包括GM-CSF、IL-3、IL-4、IL-9和组胺释放的细胞因子（histamine ueleasingfactors,HRFs）。HRFs由多种细胞产生，其主要作用是使嗜碱性粒细胞脱颗粒和释放组织胺。

（二）IgE Fc受体

IgE重链Fc段受体（FCεR）有两类，第一类称高亲和力IgE受体，以FCεRⅠ表示；第二类为低亲和力IgE受体，以FCεRⅡ表示。它们均能与IgE结合，但它们的表达细胞、分子结构等均不同。

1．FCεRⅠ FCεRⅠ只存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上，这两种细胞在Ⅰ型超敏反应中起重要作用。当变应原或抗FCεRⅠ抗体使这些细胞膜上相邻的两个FCεRⅠ桥联起来时则引起一系列生化反应，继而释放出诸如组胺等各种与变态反应和炎症有关的生物活性介质。最近有报道，人皮肤中的郎格罕细胞上也表达有FCεRⅠ/。

2．FCεRⅡ/CD23FCεRⅡ/CD23存在于B细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞、树突状细胞、郎格罕细胞和血小板上。现已证实，活化T细胞上也有FCεRⅡ/CD23。1986年Kikutani在人、1988和1989年Waldschmidt等在小鼠用单克隆抗体证明。sIgM+和sIgD+的B细胞90%以上表达FCεRⅡ，而sIgG+和sIgA+的B细胞则不表达FCεRⅡ。正常人外周血B细胞大多为FCεRⅡ阳性，过敏病人的B细胞和单核细胞表达FCεRⅡ大量增加。1987年有两个研究组均证实，FCεRⅡ就是人B细胞表面分化抗原CD23，是B细胞早期的表面标志，故多以FCεRⅡ/CD23表示之。IL-4能增加上述细胞FCεRⅡ/CD23的表达。

FCεRⅡ/CD23不稳定，经蛋白水解酶作用可在体内行裂解成大小不等的片段，其中位于羧基端能与IgE结合的25KD的片段较稳定，称为IgE结合因子（IgE-BF）或可溶性CD23（sCD23）。当IgE与FCεRⅡ/CD23结合后能防止FCεRⅡ降解成sCD23，IFN-γ、-α和前列腺素E2能抑制IL-4所诱导的CD23表达和sCD23的释放。

FCεRⅡ/CD23和IgE-BF/sCD23对IgE合成具有正调节作用。IgE-BF/sCD23能诱导正常人外周血单核细胞合成IgE。sCD23能诱导肥大细胞释放组胺加重临床症状。

三、组织损伤机制

肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜表面有大量IgE Fc受体，每个肥大细胞表面FCεRⅠ的数目约4万～10万。呼吸道和胃肠道粘膜及特应性反应的局部皮肤内均有大量肥大细胞。IgE抗体与FCεRⅠ高亲和力地结合，这时如不再接触相应的变应原则不会出现任何临床症状。但一旦接触了相应变应原，则变应原与肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜表面上的IgE抗体结合，从而使膜相邻近的FCεRⅠ发生相互连接（桥联）。FCεRⅠ桥联后触发细胞膜一系列的生物化学反应，胞外Ca2+流入胞内。此时两个同时平行发生的过和被启动，即脱颗粒，释放出颗粒中预合成的介质和合成新的介质。预合成的介质主要是组胺、蛋白水解酶、肝素和趋化因子（如β-葡萄糖醛酸脂酶、芳香基硫酸脂酶、过氧化物歧化酶、过氧化酶等）。释放的介质立即直接作用五靶细胞、靶组织、靶器官，引起速发的临床症状。FCεRⅠ桥联后细胞膜脂质发生磷脂甲基化代谢，在磷脂酶A2和甲基转移酶作用下膜磷脂降解，释放出二十碳不饱和脂肪酸即花生四烯酸。花生四烯酸以两条途径继续代谢，其一为环氧合酶途径（cyclooxygenase pathway），形成白细胞三烯（leukotrienes,LTs）和血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）。LTs包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。LTC4、LTD4和LTE4即过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子（eosinophil chemotactic factor,NCF）、过敏性慢反应物质。（slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A）。

肥大细胞等所释放的介质按其作用方式可归成三类，即：趋化剂，包括中性粒细胞趋化因子（neutrophil chemotactic factor,NCF)、过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子（eosinophil chemotactic factor，ECF-A）和LTB4，其作用是将中性粒细胞等细胞吸引到肥大细胞活化部位；炎性活化剂，包括组胺、血小板活化因子、类胰蛋白酶和激肽原酶，它们引起血管舒张、水肿和组织损伤；致痉剂，包括组胺、PGD2、LTC4和LTD4，它们直接引起支气管平滑肌痉挛（表15-1）。

组胺与靶细胞上的受体结合，组胺受体有H1、H2和H3三种，很多种类的细胞均有组胺受体。

前列腺素、LTs和PAF这三类新合成的介质均为脂类介质。

PGD2与平滑肌细胞上的受体结合，是血管扩张剂和支气管收缩剂。阿司匹林和其它非固醇抗炎药能抑制环氧合酶而阻断PGD2合成。

肥大细胞产生的LTs与平滑肌细胞上的特异性受体结合，引起长时间的支气管收缩。若注入皮内，则产生长时间的红肿反应。LTs在速发型超敏反应的迟缓相反应（4～6小时出现反应）中起重要作用，是引起支气管收缩的主要介质。至今尚无能阻断入花生四烯酸5-脂氧合酶途径代谢的抑制药，阿司匹林由于抑制环氧合酶途径、增强5-脂氧合酶途径，产生更多的LTs而使哮喘病性加重。

表15-1 肥大细胞源性介质的作用

作用方式	介质名称	合成方式	效应
趋化剂	NCF ECF-A LTB4	预合成 预合成 新合成	中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 单核细胞 嗜碱性粒细胞
活化剂	组织胺 PAF 类脂蛋白酶 激肽原酶	预合成 新合成 预合成 预合成	血管舒张和血管通透性 小血栓 蛋白解酶活化C3 作用于激肽→血管舒张→水肿
致痉剂	组织胺 PGD2 LTC4 LTD4	预合成 新合成 新合成 新合成	致痉剂使支气管平滑肌收缩、粘膜水肿和粘液分泌

PAF主要由嗜碱性粒细胞产生，具疏水性，在胞浆内可被酶迅速破坏。PAF有直接收缩支气管的作用，引起内皮细胞退缩和松驰血管平滑肌。PAF在Ⅰ型超敏反应的迟缓相中能激活炎症性白细胞。

最近有人把细胞因子也列入新合成的介质之中，原因是培养的肥大细胞能产生肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6和各种集落刺激因子（colony-stimulatingfactors,CSFs）如GM-CSF和IL-3。肥大细胞受IgE-介导而活化时释放的细胞因子主要与迟缓相反应有关。速发型超敏反应的迟缓相（latephase ueaction）与迟发型超敏反应的炎症相（inflammatory phase）之间的主要区别是细胞因子的来源。前者经IgE传递和由肥大细胞介导，而后者由T细胞传递，T细胞直接分泌有关的细胞因子。

除抗原与结合在肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的IgE抗体结合使FCεRⅠ桥联而引起脱颗粒释放介质的机制外，尚有其它因素也能引起脱颗粒和释放出介质。如过敏毒素C3a和C5a、蜂毒素（mellitin）以及合成的ACTH，可待因和吗啡等均能直接引起肥大细胞脱颗粒。植物凝集素（lectin）通过与IgE分子上的受体结合使IgE交联而引起脱颗粒。

四、常见的Ⅰ型超敏反应性疾病

Ⅰ型超敏反应性疾病涉及皮肤、呼吸道、耳鼻咽喉、眼、消化道、血液系统、神经系统和循环系统等。现从该型常见病中择花粉症、支气管哮喘、特应性皮炎和食物过敏作一简介。

（一）花粉症

即枯草热，也称变态反应性鼻炎，主要因吸入植物花粉致敏引起，因此具有显季节性和地区性特点。该病的临床表现主要在鼻、眼部和呼吸道。检查可见鼻粘膜苍白水肿、眼结膜充血等。根据症状及花粉浸液皮肤试验结果诊断并不困难。抗组胺药能显着控制临床症状，也可在鼻、眼局部应用类固醇和肥大细胞稳定剂如色甘酸二钠等药物。花粉季节前脱敏治疗常能收到较好效果。

（二）支气管哮喘

是变应原或其它因素引起的支气管高反应性下出现的广泛而可逆的气道狭窄性疾病。我国北京地区的发病率约5%，是儿科和内科的重要呼吸疾病。好发于儿童和青壮年，有明显家族史。病情迁延、病程较长、频敏发作，并发症较多。美国每年因哮喘死亡约2000～3000例，且有增加趋势。引起哮喘的因素十分广泛复杂，吸入性和食入性变应原以及感染特别是呼吸道病毒感染均为哮喘发生的重要原因。其主要病理变化是小支气管平滑肌挛缩、毛细血管扩张，通透性增加、小支气管粘膜水肿、粘膜腺体分泌增加、粘液栓形成，因而气道变窄，患者感觉胸闷、呼吸困难。这些病理改变和症状主要是LTs和组胺作用的结果。支气管哮喘的分型、鉴别诊断、防治和预后方面虽已取得很大进展，但仍有大量问题有待解决。

（三）特应性皮炎

也称异位皮炎，是常见的皮肤变态反应性疾病，约70%病人有阳性家族史。大多病人血清IgE水平升高。病变以皮疹为主，特点是剧烈瘙痒。急性期的病理改变是细胞间质水肿和上皮内疱疹形成，真皮浅层可有水肿，血管扩张和淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等浸润。亚急性期表皮内有小疱和角化现象，有大量淋巴细胞浸润；慢性特应性皮炎主要表现表皮角化和增生、皮肤增厚、苔癣化、血管周围大量炎性细胞浸润，常有色素沉着。皮疹好发于肘窝、腘窝、颈部和面部。此病可分婴儿型、儿童型和成人型。婴儿的特应性皮炎也称婴儿湿疹，多在生后4～6月发病，病变有渗出型和干燥型两种。成人型多在青年期发病，表现为泛发的融合的扁平丘疹，病损皮肤增厚和苔癣化。特应性皮炎对理化等刺激异常敏感。大多病人间歇发作，冬季易复发。诊断主要依据典型的皮肤表现和阳性家族史。

（四）食物变态反应

食物变态反应一般现于进食后数分钟～1小时。其症状有口周红斑、唇肿、口腔疼痛、舌咽肿、恶心、呕吐等。引起幼儿过敏的常见食物为鸡蛋、牛奶、鱼和坚果果仁等。

第二节　Ⅱ型超敏反应

一、概 念

当IgG和IgM类抗体与靶细胞表面抗原结合，通过募集和激活炎症细胞及补体系统而引起靶细胞损伤，所以此型超敏反应也称抗体依赖的细胞毒超敏反应、溶细胞型或细胞毒型超敏反应。这些抗体能与自身抗原或与自身抗原有交叉反应的外来抗原特异性结合。这些自身抗体可以与靶抗原结合或以游离形式存在于血循环中。抗体、补体、巨噬细胞（MФ）和NK（K）细胞均参与该型反应。该型反应中的靶细胞主要是血细胞和某些组织成分。

二、组织损伤机制

Ⅱ型超敏反应中最常见的形式是由直接针对细胞或组织上的抗原并能结合补体的IgG或IgM类抗体所引起。细胞表面抗原与相应抗体结合导致细胞崩溃死亡、组织损伤或功能异常。参与Ⅱ型超敏反应的抗原、抗体及组织损伤机制分述如下：

（一）抗原

Ⅱ型反应中的靶细胞主要是血液细胞，白细胞、红细胞和血小板均成为反应的攻击目标。某些组织特别是肺基底膜和肾小球毛细血管基底膜也是该型反应中的常见抗原。机体产生抗细胞表面抗原或组织抗原的原因可能有：

1．同种异型抗原或抗原体的输入同种不同个体间血型不匹配的输血引的输血反应以及母子因Rh或ABO血型不符所致的新生儿溶血症是典型的例子。

2．感染病原微生物特别是病毒感染可致自身细胞或组织抗原的抗原性改变，以致机体将它们视为外来异物发生免疫应答；有些病原微生物与自身组织抗原有交叉反应性，如有的链球菌株细胞壁与人肺泡基底膜及肾小球毛细胞血管基底膜具有交叉抗原性，因此抗链球菌的抗体也能与肺、肾组织中的交叉抗原结合并引起损伤。

3．药物多数药物为半抗原，它们可吸附在血细胞表面，成为新抗原被机体免疫系统识别.

4.免疫耐受机制的破坏因物理、化学、生物、外伤等使机体免疫耐受机制失灵，从而产生了抗自身抗原的抗体。

（二）抗体

介导Ⅱ型超敏反应抗体主要属IgG和IgM类，是针对自身细胞或组织抗原的，因此多为自身抗体。IgM为五聚体，能最有效地结合抗原、激活补体和介导吞噬作用。IgG的CH2和IgM的CH4功能区均有与Clq结合的位点。

（三）抗体引起靶细胞或组织损伤的主要机制

1．补体介导的细胞溶解 IgM或IgG类自身抗体与靶细胞上的抗原特异性结合后，经过经典途径激活补体系统，最后形成膜攻击单位，直接引起膜损伤，靶细胞溶解死亡。

2．炎症细胞的募集和活化在抗体所在处由于局部补体活化产生的过敏毒素C3a和C5a对中性粒细胞和单核细胞具有趋化作用，因此常可见有这两类细胞的聚集。这两类细胞的表面均有IgG Fc受体，故IgG抗体与靶细胞结合并被激活。活化的中性粒细胞和MФ产生水解酶和细胞因子等而引起细胞或组织损伤。

3．覆盖有抗体的靶细胞被吞噬如自身免疫性溶血性贫血时机体产生了抗体自身红细胞的抗体，被自身抗体结合和调理的红细胞易于被肝脾中的MФ所吞噬，因而红细胞减少引起贫血。

4．依赖抗体的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）覆盖有低浓度IgE抗体的靶细胞能通过细胞外非特异性杀伤机制，包括被非致敏淋巴网状细胞非特异性地杀伤。因淋巴网状细胞表面有能与Igg Fc的CH2和CH3功能区结合的特异性受体，这种杀伤作用称为ADCC。吞噬的和非吞噬的髓样细胞以及K细胞均有ADCC活性。如人单核细胞和IFN-γ活化的中性细胞藉助其FcγRⅠ和FcγRⅡ杀伤覆盖有抗体的瘤细胞，而K细胞通过FcγRⅢ杀伤靶细胞。在ADCC中效应细胞与靶细胞间的接触十分重要。细胞弛缓素B因干扰细胞移动而能抑制ADCC反应。聚合IgG因牢固地结合Fc受体而阻断效应细胞与靶细胞表面上的抗体相互作用。在体外嗜酸性粒细胞杀伤覆盖有IgG或IgE抗体的血吸虫。ADCC在体内的作用如何尚待阐明，但这种细胞毒机制对于像寄生虫和实体瘤这类难以经吞噬而杀伤的细胞靶而言可能是积极意义的。

5．抗细胞表面受体、抗激素、抗交叉抗原等自身抗体也具有重要致病作用。

三、常见的Ⅱ型超敏反应性疾病

（一）同种不同个体间的Ⅱ型超敏反应

1．输血反应 ABO血型是人红细胞膜上最主要的系统。AB血型的人有A和B基因，其红细胞表面有A和B抗原，而O型血的人没有A和B基因，故只合成H物质。A型血的人血清中有天然抗B抗体，B型血的人则相反，而O型血的人有抗A和抗B抗体。这些同族血细胞凝集素结合，补体被激活，红细胞被破坏，出现溶血、血红蛋白尿等现象。结合了同族血细胞凝集素的红细胞也可被吞噬细胞吞噬消灭。

2．新生儿溶血症 Rh血型为一重要抗原系统，其中RhD抗原最重要。如母亲为Rh阴性，胎儿为Rh阳性，在首次分娩时，胎儿血进入母体内，母亲被胎儿的Rh阳性红细胞的致敏，产生了以IgG类为主的抗Rh抗体。当再次妊娠时，抗Rh抗体经胎盘进入胎儿体内，并与胎儿红细胞膜上的RhD抗原结合，红细胞被溶解破坏。分娩后72小时内给母体注射抗RhD血清能成功的预防Rh血型不符所引起的溶血症。

母子间ABO血型不符引起的新生儿溶血症在我国并不少见，病性较轻，但至今尚无有效的预防措施。

3．移植排斥反应器官移植后的排异反应其机制十分复杂，细胞免疫和体液免疫均参与。针对移植抗原的抗体对移植物可有直接细胞毒性，或引起吞噬细胞的粘附或由K细胞行使非特异性攻击。当抗体与血管内皮表面上抗原结合时，抗体亦可引起血小板粘附。超急排斥反应为受者体内预存的抗体所介导。

（二）自身免疫性Ⅱ型超敏反应

1．自身免疫性溶血性贫血患者产生了抗自身红细胞抗体，主要为IgG类。引起红细胞溶血的主要机制是：如补体活化至C9，则红细胞直接被溶解；如补体仅激活C3，则覆盖有IgG抗体和C3b的红细胞被肝脾中的吞噬细胞吞噬消化。引起红细胞溶解的自身抗体有温抗体和冷抗体两类，它们分别在37°C和20°C以下发挥作用。

2．肺出血肾炎综合征 即Goodpasture综合征，是由自身抗体引起的以肺出血和严重肾小球肾炎为特征的疾病。自身抗体与肺泡和肾小球毛细血管基底膜中第Ⅳ型胶原结合并在局部激活补体和中性白细胞。显微镜下可见坏死、白细胞浸润及抗体和补体沿基底膜呈线状沉积。

3．自身免疫性受体病抗细胞表面受体的自身抗体与相应受体结合导致细胞功能紊乱，但无炎症现象和组织损伤。细胞功能的异常可以表现为受体介导对靶细胞的刺激作用，也可表现为抑制作用。

（1）Grave病：是刺激性作用的一个例子。病人产生了抗甲状腺上皮细胞刺激激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）受体的自身抗体，TSH的生理功能是刺激甲状腺上皮细胞产生甲状腺素。自身抗体与TSH受体结合其作用与TSH本身相同，因而导致对甲状腺上皮细胞刺激的失调，甚至在无TSH存在下也能产生过量甲状腺素，出现甲状腺功能亢进。Roiitt称这种刺激型超敏反应为V型超敏反应，但多数人认为它是Ⅱ型超敏反应的一种特殊表现形式。

（2）重症肌无力：是抗受体抗体介导的功能受抑制的病症。80%以上患者有针对神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体的抗体，补体参与发病过程。神经肌肉传导障碍导致晨轻暮重、活动后加重、休息可减轻的渐进性骨髓无力及各种受累器官的症状。因受体内吞和在胞内的降解，受体数目减少。

（3）胰岛素抗性糖尿病：有些对胰岛素无反应的糖尿病人抗胰岛素体的自身抗体，受体与自身抗体结合后，胰岛素不能与其受体结合。

4．抗激素自身抗体所致的疾病有的恶性贫血与抗体内源性因子即肠道吸收维生素B12辅因子的自身抗体有关。自身抗体与该因子结合后，辅因子功能被抑制，结果维生素B12缺乏，造成血细胞生成异常和幼巨细胞贫血。

（三）抗交叉的反应性抗原的抗体致的疾病

急性风湿热是抗与自身蛋白质有交叉反应的外来抗原的抗体所致疾病的最好例子。其特征是关节炎、心脏瓣膜损伤引起的心内膜炎和心肌炎。抗链球菌细胞壁蛋白质的抗体与心肌细胞上的交叉抗原结合而引起心肌损伤。

（四）Ⅱ型药物反应

药物为半抗原，结合于血液有形成分的表面则成为细胞-药物复合物并导致细胞毒抗体的产生。如与持续服用氯丙嗪或非那西汀有关的溶血性贫血，与服氨基匹林或奎尼丁有关的粒细胞缺乏症，用司眠脲引起的血小板减少性紫癜等均属此类。

第三节　Ⅲ型超敏反应

一、概 念

Ⅲ型超敏反应的抗体虽与Ⅱ型超敏反应中的抗体相似，主要也是IgG和IgM类抗体，但所不同之处是这些抗体与相应可溶性抗原异性结合形成抗原抗体复合物（免疫复合物），并在一定条件下沉积在肾小球基底膜、血管壁、皮肤或滑膜等组织中。免疫复合物激活性补体系统，产生过敏毒素和吸引中性粒细胞在局部浸润；使血小板聚合，释放出血管活性胺或形成血栓；激活Mφ使释放出IL-1等细胞因子。结果引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为特征的炎症性反应和组织损伤，此型超敏反应亦称免疫复合物介导的超敏反应。

二、Ⅲ型超敏反应的发病机制

（一）影响疫复合物沉积的因素

下列因素与免疫复合物的沉积程度有关：

1．循环免疫复合物的大小这是一个主要因素，因很小的免疫复合物容易从肾排出，或在血液中循环，不易发生沉积，大的免疫复合物易被单个核吞噬细胞吞噬和清除。一般而言分子量约100万左右的中等大小的可溶性免疫复合物于沉积在组织中。

2．机体清除免疫复合物的能力免疫复合物在组织中沉积的程度与机体从血循环中清除它们的能力呈反比。循环免疫复合物的清除由单核吞噬细胞系统以及结合补体蛋白质的功能的完整性所决定。吞噬细胞功能缺陷促进免疫复合物持续存在并继而在组织中沉积。C2或C4先天性缺陷的病人常可引起Ⅲ型超敏反应，其原因是抗原体反应所产生的C3b不足，或因缺乏补体受体介导的吞噬作用面导致免疫复合物在血流中持续循环。在这种情况下，沉积在组织中的免疫复合物通过补体非依赖的机制或通过激活C3旁路而使炎症细胞聚集在免疫复合物沉积的局部。

3．抗原和抗体和理化特性抗原和抗体的表面电荷、价、它们之间结合的亲和力、抗体的类别等均影响免疫复合物的形成和沉积。复合物中的抗原如带正电荷，那么这种复合物就很容易与肾小球基底膜上带负电的成分相结合，因而沉积在基底膜上。这种复合物产生的组织损伤一般较重而且持续时间较长。

4．解剖和血流动力学因素这些因素对于决定免疫复合物的沉积位置是重要的。为行使形成尿液或滑膜液的功能，肾小球和滑膜中的毛细胞血管是在高流体静压下通过毛细胞血管壁而超过滤的，因此它们成为免疫复合物最常沉积的部位之一。

5．炎症介质的作用免疫复合物与炎症细胞结合并刺激它们在局部细胞因子和血管活性胺等介质，使血管通透性增加。并由于内皮细胞之间的间距增大而增加了免疫复合物在血管壁的沉积，结果放大了组织损伤、使病情加重。

在体内，免疫复合物形成的结局不但取决于抗原和抗体的绝对量，而且还取决于它们的相对比例。抗原抗体的相对比例决定了复合物的性质以及在体内的分布。抗体过剩和轻度抗原过剩的复合物迅速沉积在抗原进入局部。

（二）免疫复合物引起组织损伤和致病的机制

在免疫应答过程中，抗原抗体复合物的形成是一种常见现象，但大多可被机体的免疫系统清除，可而不具有致病作用。但如复合物的数量、结构、清除情况或局部功能的和解剖的特性等因素造成大量复合物沉积在组织中时，则引起组织损伤和出现相关的免疫复合物病。

1．抗原抗体复合物与补体结合补体被活化，释放出过敏毒素-C3a和C5a。过敏毒素引起肥大细胞脱颗粒、释放出组胺、趋化因子等生物活性介质从而使血管通透性增加。趋化因子吸引多形核细胞流动和汇集，多形核细胞将免疫复合物吞噬，中性蛋白水解酶和胶原酶等蛋白水解酶、激肽形成酶和阳离子从中性粒细胞中释放出，损伤局部组织和加重炎症反应。活化的C567附着细胞表面并结合C8和C9，通过反应性溶解作用使损伤进一步加重。抗原抗体复合物激活补体系统是Ⅲ型超敏反应中引起炎症反应和组织损伤的最主要原因。

2．免疫复合物引起血小板聚合 结果释放出5-羟色胺等血管活性胺以及形成血栓，后者使血流滞或血管完全被堵导致局部组织缺血。

3．可溶性免疫复合物被Mφ吞噬后不易被消化，而成为一个持续的活化刺激动因，Mφ被激活释放出IL-1等细胞因子，加重了炎症反应。

三、常见的Ⅲ型超敏反应性疾病

（一）局部形成的免疫复合物所致的炎症损伤

1．Arthus反应 Maurice Arthus用马血清皮内免疫家免几周后发理，再次重复注射同样血清后在注射局部均出现红肿反应，3～6小时的反应达高峰。红肿程度随注射次数增加而加重，注射5～6次后，局部出现缺血性坏死，反应可自行消退或痊愈，此即Arthus反应。其机制是所注射的抗原与血管内的抗体结合形成可溶性免疫复合物并沉积在注射部位的小动脉壁上，引起免疫复合物介导的血管炎。补体活化后迅速产生的过敏毒素引起肥大细胞脱颗粒。血小板聚合并释放出血管活性胺，使红肿加剧。皮损中有大量多形核白细胞浸润。

2．对吸入抗原的反应对吸入外源性抗原的肺内Arthus型反应与人类很多超敏反应性疾病有关，它们多表现为与职业有关的超敏反应性肺炎，如农民肺患者吸入嗜热放线菌孢子或菌丝后6～8小时内出现严重呼吸困难，是吸入的抗原与特异性IgG抗体结合成免疫复合物所致。临床上尚有许多与此相类似的肺部Ⅲ型超敏反应，并根据患者的职业或致敏抗原的性质给予相应的病名，如养鸽者病（因吸入鸽干粪中的血清蛋白质）、干乳酷洗涤者肺（因吸入青霉菌孢子）、蔗尘肺、皮革者肺（吸入牛蛋白质）、剥枫树皮者病(吸入Cryptostrama孢子)、红辣椒者病和盖草屋顶者病等。这些都是由于反复吸入工作环境中的抗原性物质而产生的抗原抗体复合物介导的职业性疾病。

3．对内源性抗原的反应感染因子在局部释放的抗原常引起Ⅲ型超敏反应，如淋巴管中的死丝虫引起炎症反应，使淋巴流动受阻。在有高水平抗体的患者，治疗使抗原突然释放出而产生免疫复合物介导的Ⅲ型超敏反应。如用Dapsone治疗结节性麻风病人后皮肤上出现的红斑结节，用青霉素治疗梅毒病人发生的Jarisch-Herxheimer反应（治疗后梅毒增剧反应）等。

（二）循环免疫复合物所致的疾病

1．血清病 与Arthus反应不同，血清病是一种由循环免疫复合物引起的全身的Ⅲ型超敏反应性疾病。用马抗白喉或破伤风类毒素的抗血清被动免疫以预防和治疗这些严重疾病到今仍不失为一个重要的手段。有些病人在注射动物抗血清后7～10天出现体温升高、全身荨麻疹、淋巴结肿大、关节肿痛等症状。有的还可有轻度急性肾小球肾炎和心肌炎。血清中补体水平下降。由于该病主要因注射异种动物血清所致，故称为血清病。用抗蛇毒抗体治疗蛇咬伤，用鼠源性单克隆抗体治疗恶性肿瘤或自身免疫病，用抗淋巴细胞或抗胸腺细胞血清治疗移植排斥反应时也可出现血清病。在停止注入上述血清后，症状一般不经治疗可自行消退。

由于一次注射大量异种蛋白抗原引起的血清病称急性血清病，其特征是有大量免疫复合物沉积，因反复注射异种蛋白抗原所致者称慢者称慢性血清病，复合物形成较少，并常沉积在肾、动脉和肺中。

血清病的发病机制是由于注射的抗原量过大、致使在机体中产生相应抗体时血循环中仍存在有较多所注射的抗原，一旦抗原、抗体相遇就形成比例不等的可溶性复合物。当中等大小的复合物未能被单核吞噬细胞系统吞噬清除时则附着在皮肤、关节、肾和心等处。关于免疫复合物为什么特别容易沉积在某局部的确切机制仍不明，但最近认为在某特定位置产生复合物的一个机制是在抗体合成开始之前该组织已有抗原在局部沉积，因而抗体出现后就与存在于该组织上的抗原结合，在此情况下，复合物在局部而非在血循环中形成。

2．免疫复合物性肾小球肾炎在有慢性感染和自身免疫情况下，因抗原持续存在而使免疫复合物的沉积长期存在。很多肾小球肾炎与循环免疫复合物有关，如系统性红斑狼疮病人肾中有DNA/抗DNA/补体沉积物。最明显的是由肾原性（nephritogenic）链球菌某些菌株感染以后所引起的肾病以及与三日疟有关的尼日利亚儿童的肾病综合征。病毒慢性感染过程中也可出现复合物性肾炎，如淋巴细胞性脉络从脑膜炎病毒感染小鼠的肾小球肾炎，这是人类很多肾小球肾炎一个代表性模型。

3．复合物在身体其它部位的沉积脉络膜从是一个主要的过滤场所故也有利于免疫复合物的没积，这是系统性红斑狼疮病人出现中枢神经系统症状的原因，脑脊液中C4水平常下降。在亚急性硬化性泛脑炎病人的神经组织中有麻疹抗原和相应抗体的复合物沉积。在血清病和系统红斑狼疹的皮疹中，其表皮与真皮连接的基底膜上有lg和C3沉积。最近报告，结节性多动脉炎病损部位含有乙型肝炎病毒的免疫复合物。青毒素等药物与人体蛋白质结合后具有了抗原性，与相应抗体结合的复合物亦可引起Ⅲ型超敏反应。

第四节　Ⅳ型超敏反应

一、概 念

细胞介导的免疫反应有不同的类型。与上述的由特异性抗体介导的三种类型的超敏反应不同，Ⅳ型或迟发型超敏反应（delayed type hypersensitivity,DTH）是由特异性致敏效应T细胞介导的细胞免疫应答的一种类型。在豚鼠、大鼠和小鼠中，对绝大多数蛋白质抗原的DTH反应均可经CD4+T细胞被动转移。但最近证明，CD8+T细胞也可被动转移DTH样反应。如抗病毒的DTH反应主要是由CD8+T细胞介导的。而对注射入体内的蛋白质或细胞外的抗原主要由CD4+T细胞所介导。DTH反应中的最终效应细胞是活化的单个核吞噬细胞。

该型反应均在接触抗原24小时反应出现反应，故称为迟发型超敏反应。在对胞内寄生菌如分枝杆菌、单核细胞增多性李斯德氏菌、病毒、真菌感染的许多变态反应中；对某些简单化学物质的接触性皮炎中以及对移植组织器官的排斥反应中均可见DTH反应。

典型的皮肤DTH反应

1．Jones-Mote反应是一种以可溶性抗原单独注射或抗原加福氏不完全佐剂免疫动物后所出现的皮肤DTH反应。24小时反应达到高峰，红肿明显，但硬结持续时间较短，皮肤的反应消退较早。其组织学改变的主要特征是皮损中有大量嗜碱性粒细胞浸润，故现亦称此反应为皮肤嗜碱性粒细胞超敏反应（cutaneous basophil hypersensitivrity,CBH）。不过致敏T细胞仍是引起CBH的主要细胞，因注射抗T细胞血清后CBH被抑制，提示嗜碱性细胞的大量浸润可能是一种较早出现的继发反应的表现。

2．结核菌素反应 临床上具有诊断意义的结核菌素试验是DTH的原型。在被试者前臂皮内注射结核素（结核杆菌菌体脂蛋白）或分枝结核杆菌的纯化蛋白衍生物（purified protein derivative,PPD）后，如被检者曾有结核感染史但已痊愈或接种过介苗，则在注射后约4小时，中性粒细胞聚集在注射部位后毛细静脉周围，随继中性粒细胞的浸润迅速消退。约12小时，注射部位小静脉周围代之以T细胞和单核细胞浸润（各约占50%）。这些小静脉的内皮细胞肿胀，细胞器生物合成增加，血浆大分子外漏，纤维蛋白原从血管进入周围组织中后变成纤维蛋白。由于注射部位血管外组织间隙内纤维蛋白原从血管进入周围组织中后变成纤维蛋白。由于注射部位血管外组织间隙内纤维蛋白的沉积和T细胞及单核细胞的聚集而引起组织红肿和硬结。硬结为DTH反应的最主要特征，注射后约18小时出现。24～48小时达高峰，之后红肿和硬结自行消退。

对常见抗原如念球菌抗原DTH反应阴性提示T细胞功能缺陷，因而患者对正常情况下能抵抗的微生物如分枝结核杆菌和真菌极易感。如抗原在组织中持续存在，则结核菌素反应可进展演变成肉芽肿反应。

3．肉芽肿肉芽肿样超敏反应是临床上最重要的迟发型超敏反应。是由于致病因子（通常为微生物如分枝结核杆菌等）持续存在于Mφ内而又有能被清除灭活，而引起的一种特征性炎症反应。偶尔抗原抗体复合物或非免疫性物质如滑石粉等也可引起肉芽肿。肉芽肿一般需2周才出现反应，4周时反应达到高峰。在DTH反应晚期，活化Mφ的细胞浆和细胞器均增加。参与肉芽肿的活化Mφ的组织形态学类似皮肤上皮细胞，故称上皮样巨噬细胞，有时数个活化Mφ融合成有多个核的巨大细胞。若这些细胞在抗原如分枝杆菌四周融合包绕，则出现明显可触及的炎症性结节，此即肉芽肿。如将可溶性蛋白质抗原吸附在乳胶颗粒上，则因乳胶颗粒不能消化在组织中长期存在而引起实验性肉芽肿。

二、组织损伤机制

上已提到，血沮抗体不能从一致敏的个体将DTH反应转移给一正常个体。DTH的转移需要淋巴样细胞，特别是T细胞。在人类，活的外周白细胞以及从它们提取的低分子量的转移因子均已使DTH转移成功。转移因子可能含有多能刺激已致敏T细胞介导DTH的物质。

急性DTH是细胞介导免疫的一种形式。在反应中，CD4+T细胞识别可溶性蛋白质抗原，CD8+T细胞识别细胞内微生物抗原，它们通过分泌细胞因子对抗原进行应答。其中TNF激活后毛细静脉的血管内皮细胞，血管内皮细胞将中性粒细胞，继之将淋巴细胞和单核细胞募集到组织中。INF-γ则能使聚集的单核细胞分化成Mφ。而将抗原清除。但如抗原持续存在，则Mφ处于慢性活化状态，并分泌更多细胞因子和生长因子，最后损伤组织被纤维组织所代替。在DTH早期，炎症浸润细胞中富集具有活化细胞表型特征（如IL-2受体P55表达增加）的CD4+T细胞和活化的Mφ。而DTH晚期，上皮样Mφ和巨细胞与纤维母细胞和新血管数目均有增加。

DTH反应包括三个连续的过程，它们是：

1．识别相（cognitive phase） CD4+T和某些CD8+T细胞识别存在于抗原呈递细胞（APC）表面上的外来蛋白质抗原。

在皮肤DTH中，将抗原呈递给CD4+T细胞并启动DTH反应的APC可能有三类：第一是存在于上皮中的特定的APCS如郎格罕细胞。它们能将抗原运输到引流淋巴结并在此与抗原特异性T细胞接触，活化的T细胞在数目和跨越内皮屏障的能力方面均有增加。第二是皮肤中的Mφ和单核细胞，它们一旦离开血液循环并进入DTH反应部位的血管外组织中就分化成DTH的最终效应细胞即活化的巨噬细胞。单核细胞分化成效应细胞称为巨噬细胞活化。活化过程是新的基因或原有基因转录增加的结果，表现为各种基因表达产物量的增加。活化的Mφ能完成诸如杀灭被吞细胞菌等静止单核细胞所不能完成的功能。可溶性细胞因子特别是IFN-γ和脂多糖等细菌产物均能引起基因转录和Mφ活化。活化的Mφ能过分泌炎症介质引起局部炎症反应，清除微生物抗原，使DTH消退。最后一类APCs可能是后毛细静脉内皮细胞。抗原进入局部的小静脉内皮细胞在DTH中的作用除作为APC启动T细胞活化外，还能调节白细胞的浸润，因此它在炎症反应中具有重要作用。人、狒狒和狗的小静脉内皮细胞表达与呈递抗原有关的MHCⅡ类分子。在豚鼠诱导内皮细胞表达MHCⅡ分子是DTH反应中最早的表现之一。而由CD8+T细胞介导的对病毒抗原的DTH的反应中，内皮细胞呈递抗原与MHCⅠ类分子密切相关。但需指出，上述APC　s中没有一类APC能单独在所有种属、所有组织启动各种抗原的DTH反应。

2．激活相（activation phase） 为T细胞分泌细胞因子和增殖相。一旦T细胞被APCs激活，就能通过分泌细胞因子而介导DTH。下面3个细胞因子对炎症反应的发生最为重要：

（1）IL-2：IL-2能引起抗原活化T细胞的自泌性增殖。IL-2还能放大CD4+T细胞合成的IL-2、IFN-γ、TFN和淋巴素（lymphotoxin,LT）。

（2）IFN-γ：IFN-γ能作用于内皮细胞和Mφ等APCs，增加MHCⅡ类分子表达，提高将抗原呈递给局部CD4+T细胞的效率，这也是诱导DTH的一个重要放大机制。IFN-γ能增强炎症处浸润单核细胞消灭抗原的能力。IFN-γ产仅是最强的激活Mφ的细胞因子，也是DTH中最重要的细胞因子。

（3）TNF和LT：它们能放大小静脉内皮细胞结合和活化白细胞的能力，从而导致炎症反应。

3．效应相（effector phase） 在DTH中，效应相可分成炎症和消退两步。炎症指的是血管内皮细胞被细胞因子激活，血管中的白细胞聚集于抗原进入的局部组织中。消退是由于外来抗原被细胞因子活化的Mφ所消除。

三、常见的Ⅳ型超敏反应性疾病

（一）接触性皮炎

接触性皮炎是一种由T细胞介导的对环境中抗原的湿疹样皮肤病。引起本病的抗原主要是天然的或合成的有机化合物和金属，如镍、染料、磺胺等药物和有毒植物等，但以毒葛和槲叶毒葛最常见。在美国50%接触性皮炎由这两种抗原引起。外来半抗原物质可能与郎格罕细胞表面分子结合形成新抗原、富含MHC分子的郎格罕细胞将抗原加工处理并呈递给T细胞。病理特征为小静脉周围有淋巴细胞浸润包绕，上皮细胞有水疱和坏死，有嗜碱和嗜酸性粒细胞，间隙纤维蛋白沉积，皮肤和上皮水肿。急性皮损表现为红肿和水疱，重症者可有剥脱性炎，慢性表现为丘疹和鳞屑。

（二）移植排斥反应

B细胞和T细胞均参与移植排斥反应，但迟发型超敏反应的一个显著临床表现是移植排斥反应。在典型同种异体间的移植排斥反应中，受者的免疫系统首先被供体的组织抗原所致敏。克隆增殖后，T细胞到达靶器官、识别移植的异体抗原，启动一系列变化，导致淋巴细胞和单个核细胞局部浸润等炎症反应甚至移植器官的坏死。

（三）与自身免疫病的关系

引起自身免疫的主要机制有多克隆淋巴细胞的刺激，与自身抗原部分交叉反应性外来抗原的侵入以及免疫调节的异常。大多自身免疫的确切发病机制仍不明。很多器官特异性自身免疫病认为是由自身反应性T细胞引起的。有些胰岛素依赖性糖尿病人胰岛四周有淋巴细胞和Mφ浸润，β细胞被破坏。将患自发性糖尿病的大鼠或小鼠的CD4T细胞转移给正常鼠可引起相似损伤。实验性变态反应性脑脊髓炎（experimental allergicencephalomyelitis，EAE）是经髓鞘碱性蛋白（meylin basic protein,MBP）免疫小鼠后由CD4T细胞引起的神经性疾病。脑和脊髓神经周围有活化巨噬细胞，髓鞘被破坏，神经传导异常等，该病可经MBP特异的CD4T细胞转移。最近研究证明，鼠EAE是由MBP特异的、表达Vβ8和/Vβ13的、MHCⅡ类限制的T细胞介导的。实验性自身免疫性甲状腺炎也有类似迟发超敏反应的炎症现象。

（四）与传染病的关系

Ⅳ型超敏反应的组织损伤与感染关系密切，结核病时的肺空洞形成、干酪化和全身毒血症以及麻风病人皮肤肉芽均与细胞介导的超敏反应有关。抗原持续存在引起局部慢性迟发型超敏反应，致敏T细胞连续释放出淋巴因子导致大量Mφ聚集。天花和花疹的皮疹以及单纯疱疹的皮损主要是由于细胞毒性T细胞广泛损伤病毒感染的细胞迟发超敏反应引起。在念珠菌病、皮肤霉菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病等真菌病以及血吸虫病等寄生虫病时均已证明有细胞介导的超敏反应。

上述四型超敏反应各具特征，Ⅰ型主要由lgE抗体介导，故补体不参与，由肥大细胞等释放的介质引起组织损伤，症状发生和消退在四个型中最快，与遗传关系也最明显。Ⅱ型由抗组织和细胞表面抗原的IgG或IgM类抗体介导，血细胞是主要靶细胞，补体活化白细胞聚集并活化以及受体功能异常为该型反应机制。Ⅲ型由循环可溶性抗原与IgM或IgG类抗体形成的复合物介导，补体参与反应，白细胞聚集和被激活。Ⅰ～Ⅲ型均可经血清抗体转移。Ⅳ型超敏反应由CD+T细胞介导，引起组织损伤的机制是Mφ和淋巴细胞的局部浸润、活化及细胞因子的产生。

需指出，临床实际情况是复杂的，常可见两型或三型反应同存。因大多免疫应答体液免疫和细胞免疫均参与，如移植排斥反应和结核杆菌感染时的发病机制和组织损伤绝非由单独一型超敏反应所能解释，可能以某一型为主或在疾病发展的不同阶段由不同型超敏反应所主宰。第二点需强调的是一种抗原在不同条件下可引起不同类型的超敏反应，典型的例子是药物如青霉素，它可引起Ⅰ型过敏性休克；结合于血细胞表面可引起Ⅱ型反应；如与血清蛋白质结合可能出现Ⅲ型反应，而青霉素油膏局部应用可引起Ⅳ型超敏反应。