机体丧失功能的器官，可以通过器官移植重建其生理功能。器官移植的实验研究则在本世纪初开始。Carrel等首先发现，狗的自体肾移植可维持良好的功能，而同种异体肾移植则总是在移植后1周左右被排斥。器官移植排斥的机制不清。直到40年代，英国科学家Medawar应用家兔皮肤植实验模型，进行了一系列研究，证实了移植排斥反应本质是受体免疫系统对移植器官的免疫排斥反应。进一步的研究证明，引起小鼠移植排斥的主要抗原存在于第17对染色体上的主要组织相溶性基因复合物（H-2）编码的抗原。这些移植排斥的免疫学基础研究，大大促进了临床器官移植的发展。一般将器官移植分为自体移植（autologous transplantation）同种移植（isogeneic transplantation），和异种移植（heterogous transplantation）。在人的同种移植中，同卵双生子之间，由于遗传背景完全相同,互相之间移植的器官不会受到排斥,临床上进行的器官移植主要是遗传背景不完全相同的同种异基因移植（allogeneic　transplantation）。1954年美国医生Murray第一次施行同卵双生姐妹之间的肾移植获得长期生存，此后许多同种异基因肾移植也获得成功。肾移植已是临床治疗晚期肾功能衰竭的主要手段。1956年，美国医生Thomas第一次给一位白血病患者进行骨髓移植获得成功，目前异基因骨髓移植已成为临床许多疾病，包括遗传病、血液系统疾病赃物射病的重要治疗方法，Murray和Thomas的工作标志着器官移植已成为临床疾病治疗的手段，对医学的发展具有重要的意义。为表彰他们的贡献，1990年他们被授予诺贝尔医学奖。

60年代后期起，由于HLA配型技术和免疫抑制药物的应用，使临床器官移植成功率大幅度提高。除肾移植和骨髓移植外，肝、胰、心、肺及心肺联合移植也都相继在临床开展。80年代以后，由于环孢素A及FK-506等高效免疫抑制的临床应用，进一步提高了移植器官的存活率，使临床器官移植进入了一个新的阶段。

第一节　器官移植排斥的类型

一、宿主抗移植物反应

受者对供者组织器官产生的排斥反应称为宿主抗移植物反应（host versus graft reaction,HVGR）根据移植物与宿主的组织兼容程度，以及受者的免疫状态，移植排斥反应主要表现为三种不同的类型。

（一）超急排斥

超急排斥(hyperacute rejection)反应一般在移植后24小时发生。目前认为，此种排斥主要由于ABO血型抗体或抗Ⅰ类主要组织兼容性抗原的抗体引起的。受者反复多次接受输血，妊娠或既往曾做过某种同种移植，其体内就有可能存在这类抗体。在肾移植中，这种抗体可结合到移植肾的血管内皮细胞上，通过激活补体有直接破坏靶细胞，或通过补体活化过程中产生的多种补体裂解片段，导致血小板聚集，中性粒细胞浸润并使凝血系统激活，最终导致严重的局部缺血及移植物坏死。超急排斥一旦发生，无有效方法治疗，终将导致移植失败。因此，通过移植前ABO及HLa 配型可筛除不合适的器官供体，以预防超急排斥的发生。

（二）急性排斥

急性排斥(acute uejection)是排斥反应中最常见的一种类型，一般于移植后数天到几个月内发生，进行迅速。肾移植发生急性排斥时，可表现为体温度升高、局部胀痛、肾功能降低、少尿甚至无尿、尿中白细胞增多或出现淋巴细胞尿等临床症状。细胞免疫应答是急性移植排斥的主要原因，CD4+T（TH1）细胞和CD8+TC细胞是主要的效应细胞。即使进行移植前HLA配型及免疫抑制药物的应用，仍有30%～50%的移植受者会发生急性排斥。大多数急性排斥可通过增加免疫抑制剂的用量而得到缓解。

（三）慢性排斥

慢性排斥（chronic rejection）一般在器官移植后数月至数年发生，主要病理特征是移植器官的毛细血管床内皮细胞增生，使动脉腔狭窄，并逐渐纤维化。慢性免疫性炎症是导致上述组织病理变化的主要原因。目前对慢性排斥尚无理想的治疗措施。

二、移植物抗宿主反应

如果免疫攻击方向是由移植物针对宿主，即移植物中的免疫细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤，则称为移植物抗宿主反应（graft versus host reaction,GVHR）。GVHR的发生需要一些特定的条件：①宿主与移植物之间的组织兼容性不合；②移植物中必需含有足够数量的免疫细胞；③宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损状态。GVHR主要见于骨髓移植后。此外，脾、胸腺移植时，以及免疫缺陷的新生儿接受输血时，均可发生不同程度的GBHR。

急性GVHR一般发生于骨髓移植后10～70天内。如果去除骨髓中的T细胞，则可避免GVHR的发生，说明骨髓中T细胞是引起GVHR的主要效应细胞。但临床观察发现，去除骨髓中的T细胞后，骨髓植入的成功率也下降，白血病的复发率，病毒、真菌的感染率也都升高。这说明，骨髓中的T细胞有移植物抗白血病的作用，可以压倒残留的宿主免疫细胞，避免宿主对移植物的排斥作用；也可以在宿主免疫重建不全时，发挥抗微生物感染的作用。因此，选择性地去针对宿主移植抗原的T细胞，而保留其余的T细胞，不但可以避免GVHR，而且可以保存其保护性的细胞免疫功能。

第二节　移植反排斥的机制

一、移植排斥的遗传学基础

引起移植免疫应答的抗原称为移植抗原，又称组织兼容性抗原。根据抗原性的强弱及引起移植排斥反应的强度，组织兼容性抗原又可分为主要组织兼容性抗原（major histocompatibility antigen）和次要组织兼容性抗原(minor histocompatibility antigen)二大类。主要组织兼容性抗原是引起移植排斥的主要抗原，它在不同的动物中有不同的命名。人的主要组织兼容性抗原为人类白细胞抗原，即HLA抗原。小鼠的主要组织兼容性抗原称为H-2抗原。狗为DL-A，鸡为B系统，大鼠为H-1系统，黑猩猩为ChLA等。编码主要组织相容性抗原的基因称为主要组织相容性基因复合体（MHC）。人和小鼠的MHC结构，详见第五章。

（一）HLA及HLA抗原

HLA位于人类第6对染色体短臂上，由一群多功能的连锁基因组成，其中HLA-A、B、C位点称Ⅰ类基因，编码HLAⅠ类分子；HLA-Dr 、DQ、DP称Ⅱ类基因，编码HLAⅡ类分子。HLAⅠ类和Ⅱ类基因是呈共显性表达，即位于父源和母源的同源染色体上的一对等位基因都能表达各自的抗原。

与移植排斥有关的主要是HKA-Ⅰ类、Ⅱ类基因编码的HLA-Ⅰ类、Ⅱ类抗原。这些分子都是糖蛋白。HLAⅠ类抗原广泛分布于白细胞等所有的有核细胞表面。HLA-Ⅱ类抗原分布较局限，主要存在于 B细胞、单核巨噬细胞系统的细胞，上皮细胞及内皮细胞表面。

由于HLA是具有多个基因座的共显性表达的等位基因，因此在人群中存在着众多的同种异型，形成了HLA抗原的多态性。这为寻找HLA相同的器官移植供体造成了极大的困难。在无血缘关系的无关个体之间，HLA完全相配的个体的机率几乎为零。

（二）H-2和H-2抗原

小鼠H-2基因复合体位于第17对染色体上，由K、I、S、D四个基因区域组织。它们之间彼此独立而又紧密连锁，分别编码三类分子。编码Ⅰ类分子为K区的K座和D区的D、L座。编码Ⅱ类分子的座位在Ⅰ区中的A亚区和E亚区。A亚区和E亚区都有α、β二个座，所以共有Aα、Bβ、Bα、Bβ四个座分别为Ⅱ类分子I-A和I-E抗原编码。

Ⅰ类分子是TC细胞识别的移植抗原，在移植排斥中起重要作用；和HLA抗原一样，小鼠H-2Ⅰ类抗原广泛分布于各种组织、细胞的膜表面，不同的是小鼠成熟红细胞表面也H-2抗原，而人红细胞表面不存在HLA抗原。

H-2Ⅱ类抗原也是选择性地存在于B细胞和抗原呈递细胞上。其它少数细胞，如内皮细胞、精子和激活的T细胞上也有H-2Ⅱ类抗原的表达。Ⅱ类抗原与处理过的外源性抗原肽结合，对激活TH细胞具有重要作用，因此也是移植排斥的重要抗原。

（三）次要组织兼容性抗原

某些纯系小鼠中，雄鼠移植到雄鼠，或从雌鼠移植到雄鼠的移植物不会受到排斥，但雄性小鼠的移植物在同系雌鼠中有相高的排斥发生率。在同一纯系的雄性和雌性个体之间唯一的遗传学差别在雄性的Y染色体上。所以对这种不兼容性的最简单的解释就是，Y染色体可以编码一种决定组织性的抗原，即H-Y抗原，属次要组织兼容性抗原。与移植排斥有关的其他组织兼容性座的研究，近年来已有报道，但远不如主要组织兼容性座那么清楚。次要组织兼容性抗原可引起程度不同的，较弱的移植排斥反应，因此除同卵双生子之间的器官移植外，其他HLA相合的器官移植仍有相当比例的排斥反应发生。

二、移植排斥的免疫学基础

同种异基因器官移植后，由于供、受者之间的组织兼容性抗原不同，它们可以刺激相互的免疫系统，引起宿主抗移植物或移植物抗宿主的移植排斥。在实体器官移植中，移植物中完整的活细胞。脱落的细胞，或由于移植前灌洗不彻底而残留在器官中的淋巴细胞（又称过客淋巴细胞，passengerlymphocyte）都可以是启发免疫应答的抗原。移植抗原诱发的细胞免疫和体液免疫应答都参与排斥过程。

（一）细胞免疫在移植排斥中的作用

在移植排斥中，树突状细胞、单核巨噬这一类抗原呈递细胞，在启动移植排斥的免疫应答中的作用至关重要。它们的主要作用是：①摄取、处理并呈递抗原给TH/TD细胞、B细胞，提供活化第一信号；②分泌IL-1等第二信号分子，导致TH细胞活化。TH细胞一旦被激活，就可以释放IL-2、IL-4、IL-5、IL-6及IFN-γ等一系列细胞因子。在这些细胞因子的作用下识别了移植抗原的TD细胞、TC细胞、B细胞，就开始增殖、分化为效应TC细胞、TD细胞和抗体分泌细胞，导致移植排斥的发生。TC细胞可通过直接杀伤作用杀伤靶细胞，TD细胞则通过诱发迟发型超敏反应性炎症参与移植排斥。目前认为，细胞免疫应答是移植排斥的主要机制；CD4+的TD细胞和CD8+的TC细胞是主要的效应细胞。

（二）抗体在移植排斥中的作用

抗体在移植排斥中的作用比较复杂。它可以通过传统的途径，即活化补体和ADCC作用参与移植排斥。在某些性况下，也可以起到封闭抗体的作用，保护移植物不受排斥。

1．抗体激活补体参与移植排斥抗体与移植抗原结合后，可以激活补体，直接破坏靶细胞；同时也可通过补体-血凝系统的活化，导致血管扩张，通透性增加，多形核白细胞的趋化浸泣润，血小板凝集，血栓形成等一系列病理性变化，导致移植器官被排斥。参与这种作用的抗体主要是IgM类抗体，超急排斥中最为典型，在肾移植中最为常见。

2．抗体通过ADCC作用参与移植排斥 抗体与移植物结合后，可通过其Fc段与具有IgGFc受体的K细胞、单核巨噬细胞结合，导致它们活化，直接破坏移植的器官。参与这种ADCC作用的抗体是IgG的某些亚类，如IgG2。

3.增强抗体与移植排斥抗体除参与称植排斥外，在某些情况下可保护移植物不被排斥，这种抗体称为增强抗体（enhancing antibody）。增强抗体可与植入组织上的抗原结合，但不激活补体，也不引起细胞毒效应，却可阻断其他抗体或T细胞与这一抗原决定簇结合，从而对移植物起到保护作用，因此此类抗体又称为封闭抗体（bioking antibody）。

第三节　移植排斥的防止

一、HLA配型

器官移杆的供、受者之间组织兼容性程度越高，器官存活的机率就越大。因此，在器官移植前，慎重选择供者是至关重要的。一般供者的ABO血型必需与受者一致，这是比较容易做的。此外，供者的HLA组织型别也应尽可能与受者相近。在HLA各座中，DR座最为重要，其他座配型不同，通过免疫抑制可控制其排斥强度，而DR座配型不同，则器官存活率明显降低。一般有亲缘关系供、受者之间HLA型别相近的机会大得多。

HLA配型一般是鉴定供、受者的HLA表现型，即检查HLA抗原。近年来，随着分子生物学的发展，HLA的DNA定型法也已发展起来。

二、免疫抑制

采取免疫抑制措施可以有效地抑制植排斥的发生。

（一）免疫抑制药物

免疫抑制药物的应用，促进了人体器官移植的发展。60年代，由于硫唑嘌呤的问世，使器官移植存活率有了很大的提高。这个时期，硫唑嘌呤、皮质激素以及抗人胸腺细胞球蛋白的应用，使肾、肝、心移植都能在临床开展起来，并取得了部分成功。70年代末，由于新一代高效免疫抑制剂环孢素A（GsA）的出现，使各种器官移植有了突破性的进展。CsA不但具有更强的免疫抑制作用，而且可以相对选择性地作用于T细胞。因此，从1978年以后，CsA已广泛应用于临床器官移植。GsA与其它免疫抑制药物联合应用，可以提高作用效果，且可以减少GsA的用量，减少毒副作用。近年来，临床采用GsA与强的松二联疗法，和用GsA与强的松和硫唑嘌伶的三联疗法，以及CsA与强的松、硫唑嘌呤和抗人胸腺细胞球蛋白和四联疗法，都取得了很好的效果。80年代初期发现的另一种真菌代谢产物FK-506，具有比CsA更强的免疫抑制作用和相同的靶细胞选择性。目前，FK-506已应用于临床肾、肝、心以及心肺移植中，并发现与CaA合用效果更佳。

（二）抗胸腺细胞球蛋白和抗T细胞单克隆抗体

抗胸腺细胞球蛋白抗T细胞单克隆抗原可与T细胞结合，通过活化补体去除T细胞。抗CD3单抗还可以阻止T细胞识别移植抗原，防止移植排斥的发生。这二种抗体在临床上已得到广泛应用。

（三）输血效应

由于担心受者被HLA抗原及其他抗原致敏，发生超急排斥，所以多年来曾禁止给移植受者输血。后来发现，移植前接受输血的病人，肾移植存活时间可明显延长。80年代，进一步的临床实验研究证明了这种观察结果。此后，在许多移植中心都采取了预输血的方案。输血的这种作用的机制还不是很清楚，一般认为可能是：①输血可活化TS细胞；②输血可产生封闭抗体；③输血可产生抗T细胞的独特型抗体，阴断T细胞识别抗原。确切机制尚有待进一步阐明。

三、移植耐受的诱导

由于免疫抑制药物本身的毒性，以及应用免疫抑制药物后患者免疫功能长期低下，容易导致感染，所以长期使用免疫抑制剂来防止称植排斥会产生许多严重的副作用。解决移植排斥的根本方法，是诱导供、受体间的免疫耐受。因此，如何诱导成年个体间的免疫耐受具有重要的实际意义。近年来，移植耐受的研究已取得了许多重要的进展，主要有以下几种诱导耐受的方法。

（一）用照射的方法诱导耐受

1．全淋巴照射（TLI）小鼠经全淋巴照射后输入大量异基因骨髓，可形成不同程度的嵌合体。由于异基因骨髓在受体内分化、发育，并经过胸腺的选择，可以导致耐受的产生。所以嵌合体的水平越高，移植物存活时间越长。这种模式已应用于临床肾移植，可减少免疫制剂的用量。在某些研究中，诱导免疫耐受后，甚至在完全撤除免疫抑制剂后，机体对供体的MLR和细胞毒作用仍十分低下，移植物不被排斥。

2.紫外线照射用紫外线照射小鼠，同时在照射部位涂布抗原，可以灭活朗格罕细胞的抗原呈递功能，使其对相应抗原的细胞免疫反应下降；胰岛移植前，将供体的血液用紫外线照射后输给受体，可诱志免疫耐受，使以后植入的胰岛长期存活；异基因骨髓移植前经紫外线照射也可以降低GVHR。紫外线照射除对APC的作用外，可诱导TS细胞活性，抑制免疫应答。

（二）药物诱导耐受

1．环磷酰胺（CY）诱导耐受 从静脉注射供体脾细胞，48小时后腹腔注射CY的方法，可诱导H-2不同的受体小鼠产生不完全耐受。其表现为对供体细胞的特异性免疫应答降低，MLR和CTL活性明显抑制，DTH反应也明显降低，并可接受供体来源的肿瘤细胞不被排斥，但对供体的皮肤移植物仍会排斥，只是排斥期延长，在H-2相同，而只有次要组织相容性抗原不同的品系间，这种方法则可诱导完全耐受。在上述模型基础上，将骨髓细胞和脾细胞的耐受原，再合并用CY和胸腺细胞血清，则可在H-2完全不同的品系小鼠间诱导完全的移植耐受。表现为耐受小鼠对供体鼠各种同种异型的特异反应消失，移植的皮肤可以长期存活不受排斥。这类耐受产生的主要机制是克隆排除。

2．环孢素A（CyA）诱导的耐受 对家兔的肾移植研究发现，短期应用CsA并进行肾移植后6个月，无关第三者的皮肤可被迅速排斥，而来自肾移植供者的皮肤可以稳定植活。狗和猴肾移植中也获得相似的结果。CsA诱导的耐受大多为诱导Ts细胞。

（三）抗体诱导耐受温表

1．抗淋巴细胞血清（ALS）诱导耐受 注射ALS的小鼠，在皮肤移植后1周，静脉输注供体来源的骨髓，在受体小鼠体内可检出供体来源的血细胞，也即形成微量骨髓嵌合体。这样，与供体抗原反应的T细胞将在胸腺中被阴性选择去除，形成对供体组织的免疫耐受。表现为同种异型反应性消失，移植供体皮肤下被排斥等。目前，用抗淋巴细胞球蛋（ALG）进行骨髓输入已应用于临床肾移植中。

2．抗T细胞单克隆抗体诱导耐受 抗CD4单克隆抗体被广泛应用于实验性免疫耐受的诱导。用抗CD4单抗处理PCG大鼠，移植组织不相容的PVG·RTIa大鼠的心脏，获得长期存活。停止注射抗体后，CD4+T细胞群逐渐恢复，但供体心脏不被排斥，这时移植新的PVG·RTIa移植物也可长期存活，而移植无关大鼠的心脏，则迅速被排斥。

3．抗独特型（Id）抗体 抗T细胞抗原受体（TCR）的独特型抗体可诱导对移植抗原的耐受，这方面的实验研究已有报道，但人体应用尚未见报道。

4．抗粘附分子的抗体粘附分子是免疫细胞活化所必需的细胞表面分子。近来的研究证明，用抗粘附分子的单克隆抗体可阻断免疫细胞活化，延长移植物的存活，并导致免疫耐受的产生。

移植耐受的研究已经取得了许多重要进展。近来研究证明，不但未成熟的T细胞在胸腺内可经程序性死亡途径导致克隆排除，成熟的T细胞也可经此途径导致克隆排除，因此，移植耐受的研究必将对器官排斥的最终解决作出贡献。