第一节 苯二氮䓬类

第二节 巴比妥类

第三节 其他镇静催眠药

能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物称镇静药（sedatives）。能促进和维持近似生理睡眠的药物称催眠药（hypnotics）。但同一药物，在较小剂量时起镇静作用，在较大剂量时则起催眠作用。可见，镇静药和催眠药之间有明显的量变和质变的关系，因此统称为镇静催眠药。

传统的镇静催眠药（如巴比妥类等）都是普遍性中枢抑制药，随剂量逐渐增加而产生镇静、催眠、啫睡、抗惊厥和麻醉作用，中毒量可致呼吸麻痹而死亡。曾认为这是镇静催眠药的一般作用规律。但60年代开始应用的苯二氮类并不符合上述规律，即使很大剂量也不引起麻醉。

由于苯二氮䓬类有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。

苯二氮䓬类（benzodiazepines）多为1，4-苯并二氮的衍生物。临床常用的有20余种。虽然它们结构相似，但不同衍生物之间，抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有侧重。本节只讨论主要用于镇静催眠的衍生物，包括地西泮（diazepam，安定）、氟西泮（flurazepam,氟安定）、氯氮䓬（chlordiazepoxide）、奥沙西泮（oxazepam）和三唑仑（triazolam）。

表14-1 苯二氮䓬类的结构、半衰期和剂量比较表

*包括活性代谢产物的半衰期；氯氮䓬 R4为→O，其他药R4无取代

【药理作用和临床应用】

1．抗焦虑作用 苯二氮䓬类小于镇静剂量时即有良好的抗焦虑作用，显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状。这可能是选择性作用于边缘系统的结果。主要用于焦虑症。对持续性焦虑状态则宜选用长效类药物。对间断性严重焦虑患者则宜选用中、短效类药物。临床常用地西泮和氯氮。

2．镇静催眠作用 苯二氮䓬类缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间。所有催眠药均缩短快动眼睡眠时相（REM），停药时则代偿性反跳延长，而使梦魇增多。但本类药物对REM影响较小，停药后代偿性反跳较轻，由此引起的停药困难亦较小，是其优点之一。近年报道，苯二氮䓬类连续应用，则可引起明显的依赖性而发生停药困难，应予警惕。

由于本类药物安全范围大，镇静作用发生快而确实，且可产生暂时性记忆缺失，用于麻醉前给药，可缓和患者对手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量而增加其安全性，使患者对术中的不良刺激在术后不复记忆。这些作用均优于吗啡和氯丙嗪。同理，临床也常用于心脏电击复律或内窥镜检查前给药。多用地西泮静脉注射。

3．抗惊厥作用 所有苯二氮䓬类药物都有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前用作癫痫持续状态的首选药。对于其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮的疗效为较好（详第十五章）。

4．中枢性肌肉松弛作用 动物实验证明，本类药物对去大脑僵直有明显肌肉松弛作用。对人类大脑损伤所致肌肉僵直也有缓解作用。但有报道认为其疗效并不比其他中枢抑制药为佳。

【作用机制】放射配体结合试验证明，脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮䓬受体。其分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。这种分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致。电生理实验证明，苯二氮䓬类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应；还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。GABAA受体是氯离子通道的门控受体，由两个α和两个β亚单位（α₂β₂）构成Cl-通道（图14-1）。β亚单位上有GABA受点，当GABA与之结合时，Cl-通道开放，Cl-内流，使神经细胞超极化，产生抑制效应。在α亚单位上则有苯二氮䓬受体，苯二氮䓬与之结合时，并不能使Cl-通道开放，但它通过促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加（不是使Cl-通道开放时间延长或使Cl-流增大），更多的Cl-内流。这就是目前关于GABAA受体苯二氮䓬受体-Cl-通道大分子复合体的概念。现在苯二氮䓬受体/GABAA受体的基因密码已被克隆，并在爪蟾卵上得到表达。

图14-1 GABAA受体在细胞膜上的模式图
▲加糖基的位点；cAMP依赖性磷酸化部位；
细胞外亲水序列中两个C构成β-结构环

（自Bornard E.A.et al.Trends in pharmacol Sci 1987；10:502）

【体内过程】苯二氮䓬类口服吸收良好，约1小时达血药峰浓度。其中三唑仑吸收最快；奥沙西泮和氯氮口服吸收较慢，肌肉给药吸收也缓慢，且不规则。欲快速显效时，应静脉注射。

苯二氮䓬类血浆蛋白结合率较高。其中地西泮的血浆蛋白结合率高达99％。由于脂溶性很高，使之能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富的组织和器官。脑脊液中浓度约与血清游离药物浓度相等。随后进行再分布而蓄积于脂肪和肌组织中。其分布容积很大，老年患者更大。

此类药物主要在肝药酶作用下进行生物转化。但多数药物的代谢产物（尤其是其N-去甲基代谢物—去甲地西泮）具有与母体药物相似的活性，而其半衰期则比母体药物更长。例如氟西泮的血浆t_1/2仅2～3小时，而其主要活性代谢产物N-去烷基烷氟西泮的t_1/2却在50小时以上。连续应用长效类药物时，应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积。苯二氮䓬类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出。结构中含羟基者可直接与葡萄糖醛酸结合而失活，这一途径较少受其他因素影响。结构上7位上有硝基者（如硝西泮）在生物化转化时，硝基还原为氨基，进一步乙酰化为乙酰氨基，这两种代谢物均无生物活性，且此代谢途径也较少受其他因素影响。但本类药物在体内的氧化代谢过程则易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制，使t_1/2延长。图14-2示苯二氮䓬类几种药物的生物转化过程。

图14-2 苯二氮䓬类的代谢（* =活性代谢物）

【不良反应】治疗量连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等反应，长效类尤易发生。大剂量偶致共济失调。过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制，但安全范围大，发生严重后果者少。静脉注射对心血管有抑制作用，治疗量口服则无此作用。同时应用其他中枢抑制药、吗啡和乙醇等可显著增强毒性。因可透过胎盘屏障和随乳汁分泌，孕妇和哺乳妇女忌用。本类药物虽无明显药酶诱导作用，但长期用药仍可产生一定耐受性，需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾，停药时出现反跳和戒断症状（失眠、焦虑、激动、震颤等）。与巴比妥类相比，本类药物的戒断症状发生较迟、较轻。

巴比妥类（barbiturates）为巴比妥酸在C₅位上进行取代而得的一组中枢抑制药。取代基长而有分支（如异戊巴比妥）或双键（如司可巴比妥），则作用强而短；以苯环取代（如苯巴比妥）则有较强的抗惊厥作用；C₂位的O被S取代（如硫喷妥），则脂溶性增高，静脉注射立即生效，但维持时间很短。

【中枢抑制作用】巴比妥类是普遍性中枢抑制药。随剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。10倍催眠量时则可抑制呼吸，甚至致死。

巴比妥类在非麻醉剂量时主要抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制。此作用主要见于GABA能神经传递的突触。它增强GABA介导的Cl^-内流，减弱谷氨酸介导的除极。但与苯二氮 类不同，巴比妥类是通过延长氯通道开放时间而增加Cl^-内流，引起超极化。较高浓度时，则抑制Ca²⁺依赖性动作电位，抑制Ca²⁺依赖性递质释放，并且呈现拟GABA作用，即在无GABA时也能直接增加Cl^-内流。

此类药物需用至镇静剂量时才显示抗焦虑作用。由于本类药物的安全性远不及苯二氮 类，且较易发生依赖性，因此，目前已很少用于镇静和催眠。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态；硫喷妥偶而用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。

【不良反应】催眠剂量的巴比妥类可致眩晕和困倦，精细运动不协调。偶可致剥脱性皮炎等严重过敏反应。中等量即可轻度抑制呼吸中枢，严重肺功能不全和颅脑损伤致呼吸抑制者禁用。其药酶诱导作用可加速其他药物的代谢，影响药效。

巴比妥类连续久服可引起习惯性。突然停药易发生“反跳”现象。此时，快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药，终至成瘾。成瘾后停药，戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。

水合氯醛（chloral hydrate）口服易吸收，用於催眠，约15分钟起效，维持6～8小时。此药不缩短快动眼睡眠的时间，停药时也无代偿性快动眼睡眠时间延长。对胃有刺激性，须稀释后口服。久服也可引起耐受性、依赖性和成瘾性。

甲丙氨酯（meprobamate，眠尔通）、格鲁米特（glutethimide）和甲喹酮（methaqualone）也都有镇静催眠作用，久服都可成瘾。

制剂及用法

地西泮（diazepam,安定）抗焦虑、镇静：2.5～5mg/次，3次/日。注射剂：10mg/2ml。癫痫持续状态：5～20mg/次，缓慢静脉注射。再发作时可反复应用。心脏电复律：每2～3分钟静脉注射5mg，至出现嗜睡、语言含糊或入睡。常用量：10～25mg。

氯氮䓬（chlordiazepoxide，利眠宁） 抗焦虑、镇静：5～10mg/次，3次/日。催眠：10～20mg，睡前服。

氟西泮（flurazepam氟安定）催眠：15～30mg/次，睡前服。

奥沙西泮（oxazepam，去甲羟安定）15～30mg/次，3次/日。

三唑仑（triazolam）催眠：0.25～0.5mg/次,睡前服。

苯巴比妥（phenobarbital, luminal,鲁米那）：镇静：15～30mg/次，催眠：60～100mg/次，睡前服。抗癫痫：大发作从小剂量开始，15～30mg/次，3次/日，最大剂量60mg/次，3次/日。

苯巴比妥钠（phenobarbital,sodium）抗惊厥：0.1～0.2g/次，肌内注射。癫痫持续状态：0.1～0.2g/次,缓慢静脉注射。

异戊巴比妥（amobarbital）催眠：0.1～0.2g/次，睡前服。

司可巴比妥（secobarbital,seconal）催眠：0.1～0.2g/次，睡前服。麻醉前给药：0.2～0.3g/次。

硫喷妥钠（thiopental sodium）临用前配成1.25％～2.5％溶液，缓慢静脉注射，至病人入睡为止。极量：1g/次。

水合氯醛（chloral hydrate）10％溶液，催眠：5～10ml/次，睡前服。抗惊厥：10～20ml/次。

甲丙氨酯（meprobamate,眠尔通，安宁）镇静、抗焦虑：0.2～0.4g/次，3次/日。催眠：0.4～0.8g/次。睡前服。

甲喹酮（methaqualone）催眠：0.1～0.2g/次，睡前服。

格鲁米特（glutethimide）催眠：0.1～0.2g/次，睡前服。