第一节 胆碱酯酶

第二节 抗胆碱酯酶药

第三节 胆碱酯酶复活药

第四节 有机磷酸酯类中毒的防治

胆碱酯酶（cholinesterase）是一类糖蛋白，以多种同功酶形式存在于体内。一般可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱脂酶。真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase），主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的皱摺中聚集较多；也存在于胆碱能神经元内和红细胞中。此酶对于生理浓度的Ach作用最强，特异性也较高。一个酶分子可水解3×105分子Ach，一般常简称为胆碱酯酶。假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对Ach的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。

胆碱酯酶蛋白分子表面的活性中心有两个能与乙酰胆碱结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性作用点，两者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合（图7-1）。

胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤：①乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。②乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。③乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。

抗胆碱酯酶药和乙酰胆碱一样，也能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆积，表现M及N样作用。

抗胆碱酯酶药可分为两类：一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等；另一类为持久性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。

是人工合成品。化学结构中具有季铵基因，故口服吸收少而不规则。一般口服剂量为皮下注射量的10倍以上。不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。溶液滴眼时，不易透过角膜进入前房，故对眼的作用也较弱。

【作用机制】 新斯的明能可逆地抑制胆碱酯酶，表现乙酰胆碱的M和N样作用。其结构中的季铵阳离头以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位结合，同时其分子中的羰基碳与酶的酯解部位丝氨酸羟基形成共价键结合，生成胆碱酯酶和新斯的明复合物。由复合物进而裂解成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶的水解速度较乙酰化胆碱酯酶的水解速度为慢，故酶被抑制的时间较长，但较有机磷酸酯类为短，故属易逆性类。二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后，形成二甲胺基甲酸和复活的胆碱酯酶，酶的活性才得以恢复（图7-2）。

【药理作用】新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强，因为它除通过抑制胆碱酯酶而发挥作用外，还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。

【临床应用】

1．重症肌无力 其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。这是一种自身免疫性疾病。多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70％～90％。皮下或肌内注射新斯的明后，约经15分钟左右即可使症状减轻，约维持2～4小时左右。除严重和紧急情况外，一般采用口服给药，因需经常给药，故要掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起“胆碱能危象”使肌无力症状加重。如疗效不够满意时，可并用糖皮质激素制剂或硫唑嘌呤等免疫抑制药。

2．腹气胀和尿潴留 新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。

3．阵发性室上性心动过速 在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。

4．可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒（见第九章）。

【不良反应】 副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等，其M样作可用阿托品对抗。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。

其他易逆性抗胆碱酯酶药

作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗重症肌无力，因肌力改善作用维持较久，故适于晚上用药。也可用于手术后腹气胀和尿潴留。过量中毒的危险较少。禁忌证同新斯的明。

安贝氯铵（ambenonium,酶抑宁mytelase）的抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用都较新斯的明强，作用持续时间也较长，可口服给药。主要用于重症肌无力，不良反应和应用时注意事项与新斯的明相似。

毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林（eserine），是从非洲出产的毒扁豆（Phsostigma venenosum）种子中提出的生物碱，现已能人工合成。水溶液不稳定，滴眼剂应以 pH4～5的缓冲液配制，否则易氧化成红色，疗效减弱，刺激性增大，应保存在棕色瓶内。为叔胺类化合物。易通过粘膜吸收。口服及注射都易吸收，也易于透过血脑屏障。具有与新斯的明相似的可逆性抑制胆碱酯酶的作用，吸收后在外周可出现拟胆碱作用。对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹。现主要局部用于治疗青光眼，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。常用0.005％溶液滴眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。又由于收缩睫状肌的作用较强，可引起头痛。滴眼后5分钟即出现缩瞳，眼内压下降作用可维持1～2天，调节痉挛现象消失较快。滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔后吸收，引起中毒。

加兰他敏（galanthamine）也是可逆性抗胆碱酯酶药，体外抗胆碱酯酶效价约为毒扁豆碱的1/10。可用于重症肌无力，但疗效较差，也用于脊髓前角灰白质炎（小儿麻痹症）后遗症的治疗。

与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（DDVP）和内吸磷（E1059）等。只有少数可医用作为滴眼剂如异氟磷（isoflurophate）等发挥缩瞳作用。

【化学】 有机磷酸酯类的基本化学结构见图7-3，R和R′多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等；O一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或卤素等。

【毒性作用机制】 有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶相似，只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点也在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸的羟基。此羟基的氧原子具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，因此磷、氧二原子间易于形成共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶（见图7-3）。结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆碱在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。若不及时抢救，酶在几分钟或几小时内就“老化”。“老化”过程可能是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，必须等特新生的胆碱酯酶出现，才有水解乙酰胆碱的能力，此一恢复过程需15～30天。因此一旦中毒，必须迅速抢救，而且要持续进行。

【体内过程及中毒途径】 有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。经胃肠道吸收中毒的多由误食农药而引起。许多有机磷酸酯类容易挥发，因此也易吸入中毒。皮肤沾染了一定量的有机磷酸酯类时，也可引起全身性中毒。吸收后可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄，一般不易蓄积。

【急性毒性】 本类药物阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛，故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样症状为主，中度者可同时有M样症状和N样症状，严重中毒者除外周M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。

1．M样症状

（1）眼 瞳孔缩小，严重中毒者几乎全部出现，但中毒早期可能并不出现。因此，缩瞳不宜作为早期诊断的依据。此外，可出现视力模糊或因睫状肌痉挛而感觉眼痛者。

（2）腺体 分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。

（3）呼吸系统 支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。

（4）胃肠道 由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。

（5）泌尿系统 严重病倒可由于膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。

（6）心血管系统 M样作用可引起心率减慢和血压下降，但由于同时有N样作用，故有时也可引起血压升高。

2．N样症状 交感和副交感神经节的N1受体和骨骼肌运动终板的N2受体都被激动。其神经节兴奋症状在胃肠道、腺体、眼等方面，是胆碱能神经占优势；因此结果和M样作用一致。在心血管，则去甲肾上腺素能神经占优势，故常表现为心收缩力加强、血压上升。N2受体激动则表现为肌束颤动，常先自小肌肉如眼睑、颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身；严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。

3．中枢症状 有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐；进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。

【慢性毒性】 多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降，但与临床症状并不平行。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。

胆碱酯酶复活药（cholinedterase reactivators）是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，其出现使有机磷酸酯类中毒的治疗获得了新的发展，它不但使单用阿托品所不能控制的严重中毒病倒得到解救，而且显著地缩短了一般中毒的病程。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类（oxime） 化合物。

简称派姆（PAM），为最早应用的胆碱酯酶复活药。水溶性较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。

【药理作用】碘解磷定进入有机磷酸酯类中毒者体内，其带正电荷的季铵氮即与被磷酰化的胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合，结合后使其肟基趋向磷酰化胆碱酯酶的磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物，后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定。同时使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性（见图7-4）。

此外，碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸脂类继续抑制胆碱酯酶。

【解毒疗效】 碘解磷定使酶复活的效果因不同有机磷酸酯类而异，例如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差，而对乐果中毒则无效。因乐果中毒时所形成的磷酰化胆碱酯酶比较稳定，几乎是不可逆的，加以乐果乳剂含有苯，可能同时有苯中毒。

碘解磷定类恢复酶活性作用对骨骼肌最为明显，能迅速制止肌束颤动；对植物神经系统功能的恢复较差。对中枢神经系统的中毒症状（如昏迷）似也有疗效。

由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的乙酰胆碱的作用，故应与阿托品合用，以便及时控制症状。动物实验证明；单用碘解磷定仅能提高对氧磷（为内吸磷在体内的活性体）对小鼠致死量至2～4倍；单用阿托品时，也只提高2倍；两者合用时可提高128倍。

【体内过程】 静脉注射后在肝、肾、脾、心等器官的念量较多，肺、骨骼肌和血中次之。从临床对中枢症状有效来看，似有少量进入脑内的可能。本药由肾脏排泄，部分在肝代谢。静脉注射碘解磷定后，30分钟内即有原形药物由尿中排出，6小时内约排出80％，故治疗中毒时需足量和反复给药。

【不良反应】 一般治疗量时，毒性不大，但如静脉注射过快和剂量超过2g时，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等。偶有咽痛和其它碘反应。剂量过大，碘解磷定本身也可抑制胆碱酯酶，加重有机磷酸酯类的中毒程度。

药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶性高，溶液较稳定，可肌内注射或静脉给药。特别适用于农村基层使用和初步急救。氯磷定经肾排泄也较快，生物t_1/2约1.5小时。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等。

由于氯磷定给药方便，不良反应较小，现已逐渐取代了碘解磷定。

1．预防 按照预防为主的方针，如能严格执行农药的管理制度，加强生产及使用农药的劳动保护措施，有机磷酸酯类农药中毒是可以预防的。

2．急性中毒的治疗

（1）迅速消除毒物以免继续吸收 发现中毒时，应立即将患者移出有毒场所。对经皮肤侵入的中毒者，应清洗皮肤，最好用温水和肥皂彻底清洗。经口中毒时，应首先抽出胃液和毒物，并立即以微温的2％碳酸氢钠溶液或1％食盐水反复洗胃，直至洗出液不再有有机磷农药的特殊气味为止。然后再给硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时不能用碱性溶液洗胃，因它在碱性溶液中可转化成敌敌畏而增加毒性。眼部染毒，可用2％碳酸氢钠溶液或0.9％盐水冲洗数分钟。

（2）积极使用解毒药 须及早、足量、反复地注射阿托品，能迅速解除有机磷酸酯类中毒时的M样症状，缓解呼吸道和胃肠道平滑肌的兴奋性；也能解除一部分中枢神经系统中毒症状，使昏迷病人苏醒。此外，大剂量阿托品还具阻断神经节作用，从而对抗有机磷酸酯类的兴奋神经节的作用。但阿托品对N2受体无效，因此不能制止骨骼肌震颤，对中毒晚期的呼吸肌麻痹也无效，也无复活胆碱酯酶作用，疗效不易巩固。因此须与胆碱酯酶复活药合用，对中度和重度中毒病例，更须如此。但在两药合用的患者，当胆碱酯酶复活后，机体可恢复对阿托品的敏感性，易发生阿托品中毒。因此，两药合用时，应适当减少阿托品的剂量。

3，慢性中毒的治疗 对慢性中毒，目前尚无特殊治疗方法，使用阿托品和解磷定类药物，疗效并不理想。对生产工人，或经常接触者，当血中胆碱酯酶活性下降至50％以下时，应暂时脱离与有机磷酸酯类的接触，以免中毒。

制剂及用法

水杨酸毒扁豆碱（physostigmine salicylate） 滴眼液或眼膏， 0.25％，每4小时一次，或按需要决定滴眼次数，溶液变红色后不可用。

溴化新斯的明（neostigmine bromide）口服，15mg/次，3次/日或按需要而定。极量：30mg/次，100mg/日。

甲基硫酸新斯的明（neostigmine methylsulfate） 皮下或肌内注射，0.25～0.5mg/次，极量，1mg/次。

溴吡斯的明（phyridostigmine bromide）口服，60mg/次，3次/日，极量，120mg/次,360mg/日。

氢溴酸加兰他敏（galanthamine hydrobromide）肌内注射，2.5～10mg/次，1次/日。

碘解磷定（pyraloxime methoiodide）0.5～1g/次，缓慢静脉注射。

氯磷定（pyraloxime methylchloride）0.25～0.75g/次，肌内注射。0.5～0.75g/次，加于等渗盐水500ml中，静脉滴注。