第一节 水杨酸类

第二节 苯胺类

第三节 吡唑酮类

第四节 其他抗炎有机酸类

第五节 解热镇痛药的复方配伍

[附] 抗痛风药

解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。它们在化学结构上虽属不同类别，但都可抑制体内前列腺素（prostaglandin ,PG）的生物合成，目前认为这是它们共同作用的基础（图20-1）。由于其特殊的抗炎作用，故本类药物又称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID）。乙酰水杨酸是这类药物的代表，因此有人将这类药物称为乙酰水杨酸类药物。它们有以下三项共同作用。

1．解热作用
　　解热镇痛抗炎药能降低发热者的体温，而对体温正常者几无影响。这和氯丙嗪对体温的影响不同，在物理降温配合下，氯丙嗪能使正常人体温降低。
　　下丘脑体温调节中枢通过对产热及散热两个过程的精细调节，使体温维持于相对恒定水平（正常人为37℃左右）。传染病之所以发热，是由于病原体及其毒素刺激中性粒细胞，产生与释放内热原，可能为白介素-1（IL-1），后者进入中枢神经系统，作用于体温调节中枢，将调定点提高至37℃以上，这时产热增加，散热减少，因此体温升高。其他能引起内热原释放的各种因素也都可引起发热。内热原并非直接作用于体温调节中枢，因为实验证明，全身组织的多种PG都有致热作用，微量PG注入动物脑室内，可引起发热，其中PGE2致热作用最强；其他致热物质引起发热时，脑脊液中PG样物质含量增高数倍。这说明内热原可能使中枢合成与释放PG增多，PG再作用于体温调节中枢而引起发热。解热镇痛药对内热原引起的发热有解热作用，但对直接注射PG引起的发热则无效。因此认为它们是通过抑制中枢PG合成而发挥解热作用的。治疗浓度的解热镇痛药可抑制PG合成酶（环加氧酶），减少PG的合成，而且它们对该酶活性抑制程度的大小与它们的药理作用强弱相一致。这类药物只能使发热者体温下降，而对正常体温没有影响，也支持这一观点。
　　发热是机体的一种防御反应，而且热型也是诊断疾病的重要依据。故对一般发热患者可不必急于使用解热药；但热度过高和持久发热消耗体力，引起头痛、失眠、谵妄、昏迷、小儿高热易发生惊厥，严重者可危及生命，这时应用解热药可降低体温，缓解高热引起的并发症。但解热药只是对症治疗，因此仍应着重病因治疗。

2．镇痛作用
　　解热镇痛药仅有中等程度镇痛作用，对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效；对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果；不产生欣快感与成瘾性，故临床广泛应用。
　　本类药物镇痛作用部位主要在外周。在组织损伤或发炎时，局部产生与释放某些致痛化学物质（也是致炎物质）如缓激肽等，同时产生与释放PG。缓激肽作用于痛觉感受器引起疼痛；PG则可使痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性提高。因此，在炎症过程中，PG的释放对炎性疼痛起到了放大作用，而PG（E1、E2及F2a）本身也有致痛作用。解热镇痛药可防止炎症时PG的合成，因而有镇痛作用。这说明为何这类药物对尖锐的一过性刺痛（由直接刺激感觉神经末梢引起）无效，而对持续性钝痛（多为炎性疼痛）有效。但它们部分地通过中枢神经系统而发挥镇痛作用的可能性也不能排除。

3．抗炎作用
　　大多数解热镇痛药都有抗炎作用，对控制风湿性及类风湿性关节炎的症状有肯定疗效，但不能根治，也不能防止疾病发展及合并症的发生。PG还是参与炎症反应的活性物质，将极微量(ng水平)PGE2皮内或静脉或动脉内注射，均能引起炎症反应；而发炎组织（如类风湿性关节炎）中也有大量PG存在；PG与缓激肽等致炎物质有协同作用。解热镇痛药抑制炎症反应时PG的合成，从而缓解炎症。
　　常用的解热镇痛抗炎药按化学结构可分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸等四类。各类药物均具有镇痛作用，但在抗炎作用方面则各具特点，如乙酰水杨酸和吲哚美辛的抗炎作用较强，某些有机酸的抗炎作用中等，而苯胺类几无抗炎作用。

水杨酸类（salicylates）药物包括乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）和水杨酸钠（sodium salicylate）。水杨酸本身因刺激性大，仅作外用，有抗真菌及溶解角质的作用。本类药物中最常用的是乙酰水杨酸。

乙酰水杨酸又称阿司匹林（aspirin）

【体内过程】口服后，小部分在胃、大部分在小肠吸收。0.5～2 小时血药浓度达峰值。在吸收过程中与吸收后，迅速被胃粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸。因此，乙酰水杨酸血浆浓度低，血浆t_1/2短（约15分钟）。水解后以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织。也可进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。水杨酸与血浆蛋白结合率高，可达80％～90％。水杨酸经肝药本酶代谢，大部分代谢物与甘氨酸结合，少部分与葡萄糖醛酸结合后，自肾排泄。

肝对水杨酸的代谢能力有限。口服小剂量乙酰水杨酸（1g以下）时，水解生成的水杨酸量较少，其代谢按一级动力学进行，水杨酸血浆t_1/2约2～3小时；但当乙酰水杨酸剂量≥1g时，水杨酸生成量增多，甘氨酸、葡萄糖醛酸的结合反应已达到饱和，水杨酸的代谢即从一级动力学转变为零级动力学进行，水杨酸血浆t_1/2延长为15～30小时，如剂量再增大，血中游离水杨酸浓度将急剧上升，可突然出现中毒症状。

长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时，为保证用药的有效性与安全性，剂量应渐增，并应根据患者用药后的反应及血药浓度监测，据此以确定给药剂量及间隔时间，并在治疗过程中经常调整剂量。

服用剂量较小时，尿中排泄的主要是与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合物，也有小部分以水杨酸盐排出。但当剂量大时，结合反应已饱和，就有大量水杨酸盐排出，此时，尿液pH的变化对水杨酸盐排泄量的影响很大，在碱性尿时可排出85％；而在酸性尿时则仅5％。这是由于碱性尿中，水杨酸盐解离增多，再吸收减少而排出增多；尿呈酸性时则相反。故同时服用碳酸氢钠可促进其排泄，降低其血浓度。

【药理作用及临床应用】

1．解热镇痛及抗风湿 有较强的解热、镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等；抗炎抗风湿作用也较强，可使急性风湿热患者于24～48小时内退热，关节红、肿及剧痛缓解，血沉下降，患者主观感觉好转。由于控制急性风湿热的疗效迅速而确实，故也可用于鉴别诊断。对类风湿性关节炎也可迅速镇痛，消退关节炎症，减轻关节损伤，目前仍是首选药。用于抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日3～5g，分4次于饭后服。

2．影响血栓形成 血栓素（TXA2）是强大的血小板释放ADP及聚集的诱导剂，乙酰水杨酸能使PG合成酶（环加氧酶）活性中心的丝氨酸乙酰化而失活，因而减少血小板中TXA2的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。但在高浓度时，乙酰水杨酸也能抑制血管壁中PG合成酶，减少了前列环素（prostacyclin,PGI2）合成。PGI2是TXA2的生理对抗剂，它的合成减少可能促进血栓形成。实验证明，血小板中PG合成酶对乙酰水杨酸的敏感性远较血管中PG合成酶为高，因而建议采用小剂量（每日口服75mg）用于防止血栓形成。治疗缺血性心脏病、包括稳定型、不稳定型心绞痛及进展性心肌梗塞患者能降低病死率及再梗塞率。此外，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。对一过性脑缺血发作者，服用小剂量乙酰水杨酸（30～50mg），可防止脑血栓形成。

【不良反应】短期服用副作用少；长期大量抗风湿则有不良反应。

1．胃肠道反应 最为常见。口取可直接刺激胃粘膜，引起上腹不适、恶心、呕吐。血浓度高则刺激延脑催吐化学感应区（CTZ），也可致恶心及呕吐。较大剂量口服（抗风湿治疗）可引起胃溃疡及不易察觉的胃出血（无痛性出血）；原有溃疡病者，症状加重。饭后服药，将药片嚼碎，同服抗酸药如碳酸钙，或服用肠溶片可减轻或避免以上反应。内源性PG对胃粘膜有保护作用，如将PGE2与乙酰水杨酸同服，可减少后者引起的胃出血，其疗效与PGE2的剂量成比例，提示乙酰水杨酸致溃疡可能与它抑制胃粘膜合成PG有关。胃溃疡患者禁用。

2．凝血障碍 一般剂量乙酰水杨酸就可抑制血小板聚集，延长出血时间。大剂量（5g/日以上）或长期服用，还能抑制凝血酶元形成，延长凝血酶元时间，维生素K可以预防。严重肝损害、低凝血酶元血症、维生素K缺乏等均应避免服用乙酰水杨酸。手术前一周应停用。

3．过敏反应 少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些哮喘患者服乙酰水杨酸或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”，它不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应，而与它们抑制PG生物合成有关。因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用乙酰水杨酸。

4．水杨酸反应 乙酰水杨酸剂量过大（5g/日）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，总称为水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现。严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。严重中毒者应立即停药，静脉滴入碳酸氢钠溶液以碱化尿液，加速水杨酸盐自尿排泄。

5．瑞夷（Reye）综合征 据报道患病毒性感染伴有发热的儿童或青年服用乙酰水杨酸后有发生瑞夷综合征的危险，表现为严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。

【药物相互作用】本药与双香豆素合用时，因从血浆蛋白结合部位置换后者，提高游离型双香豆素血浓度，增强其抗凝作用，易致出血。本药也可置换甲磺丁脲，增强其降血糖作用，易致低血糖反应。与肾上腺皮质激素合用，也因蛋白置换而使激素抗炎作用增强，但诱发溃疡的作用也增强。本药妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性。与呋塞米合用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少，造成蓄积中毒。

对乙酰氨基酚（acetaminophen）又名扑热息痛（paracetamol），是非那西丁（phenacetin）的体内代谢产物，二者都是苯胺衍生物，具有相同的药理作用。

【体内过程】口服对乙酰氨基酚和非那西丁均易吸收，血药浓度0.5～1小时达高峰；约70％～80％非那西丁在肝内迅速去乙基，成为对乙酰氨基酚；其余部分则去乙酰基，成为对氨基苯乙醚；约有60％对乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸结合；35％与硫酸结合失效后经肾排泄；有极少部分对乙酰氨基酚进一步代谢为对肝有毒性的羟化物。而对氨苯乙醚也通过羟化，产生某种可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白以及引起溶血的毒性代谢物（图20-2）。

【药理作用及临床应用】对乙酰氨基酚和非那西丁的解热镇痛作用缓和持久，强度类似乙酰水杨酸，但其抗炎作用很弱，无实际疗效。非那西丁的作用是其本身及其主要代谢物对乙酰氨基酚作用的总和。对乙酰氨基酚抑制中枢PG合成酶的作用强度与乙酰水杨酸相似；但在外周，对此酶的抑制则远比乙酰水杨酸为弱，这可能是两种同功酶的敏感性不同所致。这也可说明它们几无抗炎作用的原因。非那西丁常配成复方应用，但由于它对肾脏及血红蛋白的毒性，近年来已为对乙酰氨基酚所取代。

【不良反应及应用注意】治疗量的对乙酰氨基酚及非那西丁不良反应少，偶见过敏反应，如皮疹，严重者伴有药热及粘膜损害。对乙酰氨基酚过量（成人10～15g）急性中毒可致肝坏死；而非那西丁过量则产生高铁血红蛋白血症，出现紫绀及其它缺氧症状，还可引起溶血性贫血。这类药物长期应用还能导致对药物的依赖及肾损害。

本类药物包括保泰松（phenylbutazone；布他酮，butazolidin）及其化谢产物羟基保泰松（oxyphenbutazone）。

【体内过程】口服保泰松吸收迅速完全，2小时达峰血药浓度值，吸收后98％与血浆蛋白结合，再缓慢释出，故作用持久，血浆t_1/2为50～65小时。保泰松可穿透滑液膜，在滑液膜间隙内的浓度可达血浓度的50％，停药后，关节组织中保持较高浓度可达3周之久。本药主要由肝药酶代谢为羟化物及其葡萄糖醛酸结合物。其苯环化物为羟基保泰松，为活性代谢物；羟基保泰松的血浆蛋白结合率也很高，血浆t_1/2长达几天，长期服用保泰松时，羟基保泰松可在体内蓄积，造成毒性。保泰松可诱导肝药酶，加速自身代谢。保泰松及其代谢物由肾缓慢排泄。

【药理作用及临床应用】保泰松抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱；其抗炎作用也是通过抑制PG生物合成而实现。临床主要用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎。本药对以上疾病的急性进展期疗效很好；较大剂量可减少肾小管对尿酸盐的再吸收，故可促进尿酸排泄，可用于急性痛风。偶也用于某些高热如恶性肿瘤及寄生虫病（急性丝虫病、急性血吸虫病）引起的发热。

【不良反应】10％～45％患者有不良反应，其中10％～15％患者必须停药，故不宜大量长期用药。

1．胃肠反应 最常见为恶心、上腹不适、呕吐、腹泻。饭后服药可减轻。大剂量可引起胃、十二指肠出血、溃疡，与本药抑制PG合成有关。溃疡病者禁用。

2．水钠潴留 保泰松能直接促进肾小管对氯化钠及水的再吸收，引起水肿。使心功能不全者出现心衰、肺水肿。故用本药时应忌盐。高血压、心功能不全患者禁用。

3．过敏反应 有皮疹。偶致剥脱性皮炎、粒细胞缺乏、血小板减少及再生障碍性贫血，可能致死，应高度警惕。如见粒细胞减少，应立即停药并用抗菌药防治感染。

4．肝、肾损害 偶致肝炎及肾炎。肝、肾功能不良者禁用。

5．甲状腺肿大及粘液性水肿 是保泰松抑制甲状腺摄取碘所致。

羟基保泰松除无排尿酸作用及胃肠反应较轻外，作用、用途及不良反应同保泰松。

【药物相互作用】保泰松诱导肝药酶，加速自身代谢，也加速强心甙代谢；还可通过血浆蛋白结合部位的置换，加强口服抗凝药、口服降糖药、苯妥英钠及肾上腺皮质激素的作用及毒性，当保泰松与这些药物合用时，应予注意。

为人工合成的吲哚衍生物。口服吸收迅速而完全，3小时血药浓度达峰值。吸收后90％与血浆蛋白结合。主要在肝代谢；代谢物从尿、胆汁、粪便排泄；10％～20％以原形排泄于尿中。血浆t_1/2为2～3小时。

【药理作用及临床应用】吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制药之一，有显著抗炎及解热作用，对炎性疼痛有明显镇痛效果。但不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例。对急性风湿性及类风湿性关节炎的疗效与保泰松相似，约2/3患者可得到明显改善。如果连用2～4周仍不见效者，应改用它药。对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其它不易控制的发热常能见效。

【不良反应】30％～50％患者用治疗量吲哚美辛后发生不良反应；约20％患者必须停药。大多数反应与剂量过大有关。

1．胃肠反应 有食欲减退、恶心、腹痛；上消化道溃疡，偶可穿孔、出血；腹泻（有时因溃疡引起）；还可引起急性胰腺炎。

2．中枢神经系统 25％～50％患者有前额头痛、眩晕，偶有精神失常。

3．造血系统 可引起粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血等。

4．过敏反应 常见为皮疹，严重者哮喘。本药抑制PG合成酶作用强大。“阿司匹林哮喘”者禁用本药，因此可发生哮喘。

本药禁用于孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病及肾病患者。

作用及应用均似吲哚美辛，但强度不及后者的一半；其特点是作用较持久，不良反应也较少。

均为邻氨苯甲酸（芬那酸）的衍生物。它们都能抑制PG合成酶而具有抗炎、解热及镇痛作用。

与其他解热镇痛药相比，并无优点。主要用于风湿性及类风湿性关节炎。甲芬那酸常见不良反应有嗜睡、眩晕、头痛、恶心、腹泻，也可发生胃肠溃疡及出血；偶致溶血性贫血及骨髓抑制、暂时性肝功能及肾功能异常。连续用药一般不应超过一周。肝、肾功能损害者及孕妇慎用。氯芬那酸不良反应较少，常见头晕及头痛。双氯芬酸的抗炎作用为芬酸类中最强者，副作用更小，但偶可使肝功能异常、白细胞减少。

苯丙酸的衍生物。口服吸收迅速，1～2小时血浆浓度达峰值，血浆t_1/22小时，99％与血浆蛋白结合，可缓慢进入滑膜腔，并在此保持高浓度。口服剂量的90％以代谢物形式自尿排泄。本药是有效的PG合成酶抑制药，具有抗炎、解热及镇痛作用，主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，也可用于一般解热镇痛，疗效并不优于乙酰水杨酸，但主要特点是胃肠反应较轻，易耐受。

不良反应有轻度消化不良、皮疹；胃肠出血不常见，但长期服用者仍应注意；偶见视力模糊及中毒性弱视，出现视力障碍者应立即停药。

本类药物中的萘普生（naproxen）及酮洛芬（ketoprofen）的作用及用途均相似，但t_1/2分别为12～15小时和2小时。

属苯噻嗪类。口服吸收完全，2～4小时血药浓度达峰值。在体外抑制PG合成酶的效力与吲哚美辛相等。对风湿性及类风湿性关节炎的疗效与乙酰水杨酸、吲哚美辛及萘普生相同而不良反应少，患者耐受良好。其主要优点是血浆t_1/2长（36～45小时），用药剂量小，每日服1次（20mg）即可有效。由于本药为强效抗炎镇痛药，对胃肠道有刺激作用，剂量过大或长期服用可致消化道出血、溃疡，应予注意。

一些常用解热镇痛药常相互配伍，或配伍巴比妥类、咖啡因或抗组胺药（如氯苯那敏）以期提高疗效和减少不良反应。但据一些对照观察，复方并不优于单用，且复方中大多含有非那西丁（苯胺类），久用可致肾乳头坏死，并可能引起肾盂癌；非那西丁还可能与某些复方久用引起依赖性有关。此外，不少复方都含氨基比林（吡唑酮类），少数患者服用后出现粒细胞缺乏。因此，对这些复方需重新评价；对含氨基比林的复方应慎用。

^*为吡唑酮类解热镇痛药。

痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病，表现为高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶。急性发作时，尿酸盐微结晶沉积于关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应，治疗痛风的药物有别嘌醇等。

别嘌醇（allopurinol,别嘌呤醇）为次黄嘌呤的异构体。次黄嘌呤及黄嘌呤可被黄嘌呤氧化酶催化而生成尿酸。别嘌醇也被黄嘌呤氧化酶催化而转变成别黄嘌呤；它及别黄嘌呤都可抑制黄嘌呤氧化酶（图20-3）。因此在别嘌醇作用下，尿酸生成及排泄都减少，避免尿酸盐微结晶的沉积，防止发展为慢性痛风性关节炎或肾病变。别嘌醇不良反应少，偶见皮疹、胃肠反应及转氨酶升高、白细胞减少等。

图20-3 别嘌醇对黄嘌呤氧化酶的抑制

丙磺舒（probenecid）又名羧苯磺胺（benemid）,口服吸收完全，血浆蛋白结合率85％～95％；大部分通过肾近曲小管主动分泌而排泄，因脂溶性大，易被再吸收，故排泄较慢。本药竞争性抑制肾小管对有机酸的转运，抑制肾小管对尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治疗慢性痛风。因无镇痛及消炎作用，故不适用于急性痛风。

苯溴马隆（benzbromarone）作用似丙碘舒，减少肾小管对尿酸的再吸收而促其排泄。每日用量为20～100mg，宜从20mg/日开始，逐渐递增，不良反应有头痛、恶心、腹泻。

秋水仙碱（colchicine）对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，用药后数小时关节红、肿、热、痛即行消退，对一般性疼痛及其他类型关节炎并无作用。它对血中尿酸浓度及尿酸的排泄没有影响，其作用是抑制急性发作时的粒细胞浸润。

本药不良反应较多。常见消化道反应。中毒时出现水样腹泻及血便，脱水，休克；对肾及骨髓也有损害作用。

制剂及用法

乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）解热镇痛 0.3～0.6g/次，3次/日，饭后服。抗风湿：3～5g/日，分4次服，症状控制后逐渐减量。

水杨酸钠（sodium salicylate）抗风湿：4～8g/日，分4～6次服，症状控制后逐渐减量。

对乙酰氨基酚（paracetamol）0.5g/次，3次/日。

保泰松（phenylbutazone） 0.1～0.2g/次,3次/日。症状改善后改为1次/日。

羟基保泰松（oxyphenbutazone）0.1g/次,3次/日。餐中服，一周后递减，0.1～0.2g/日。

吲哚美辛（indomethacin）25mg/次，2～3次/日。餐中服，以后每周可递增25mg至每日总量为100～150mg。

舒林酸（sulindac）150～200mg/次，2次/日。每日最大剂量400mg。

甲芬那酸（mefenamic acid）首次0.5g,以后0.25g/次。用药不宜超过一周。

氯芬那酸（clofenamic acid）0.2g/次,3次/日。

双氯芬酸（diclofenac）25mg/次,3次/日。75mg/次，1次/日，深臀部肌注。

布洛芬（ibuprofen）0.2～0.4g/次,3次/日，餐中服。

酮布芬（ketoprofen）50mg/次,3～4次/日。

萘普生（naproxen）口服，0.25g/次,2次/日。

吡罗昔康（piroxicam）口服，20mg/日,分1～2次服。

秋水仙碱（colchicine）0.5mg/次，1～2小时1次，口服，1日总量不得超过4mg。

丙磺舒（probenecid,羧苯磺胺）治疗痛风：开始0.25g/次，2次/日，一周后增至0.5g/次；

别嘌醇（allopurinol）第一周0.1g/日，第二周0.2g/日，第三周以后为0.3g/日，分2～3次服。